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Porphyrias: A Review

Diego Fernando Uriarte Mayorga,1 Bertha Alicia Gómez González,2 María Clara Mancinelli3 y Paula Andrea Candelo Viafara4

1 Dermatólogo, práctica privada, Uriarte Aesthetics, La Paz, Bolivia

2 Dermatóloga, residente de alta especialidad de cirugía dermatológica, Instituto Dermatológico de Jalisco Dr. José Barba Rubio, Secretaría de Salud, Jalisco, México

3 Residente de último año de Dermatología, Hospital Interzonal General San Juan de Dios, La Plata, Buenos Aires, Argentina

4 Residente de último año de Dermatología, Hospital San Juan de Dios, Cali, Colombia

RESUMEN:

Introducción:

Las porfirias son trastornos metabólicos poco frecuentes y de diagnóstico difícil; son de carácter hereditario o adquirido, originadas por la deficiencia de las enzimas que participan en la biosíntesis del hem. Se clasifican de distintas formas tomando en cuenta el punto de vista clínico, bioquímico, enzimático y genético. Los estudios de laboratorio, genéticos y moleculares confirman el diagnóstico. Sólo existe tratamiento preventivo y sintomático. Son de particular interés en el campo de la dermatología por la mayoría de manifestaciones cutáneas que presentan. Exponemos una revisión de los aspectos epidemiológicos, clínicos y diagnósticos, así como los tratamientos oportunos contra estas enfermedades.

Palabras clave: : porfirias, biosíntesis hem, porfirina, porfiria cutánea, porfiria cutánea tarda, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética, porfiria variegata, pseudoporfiria, porfirias poco frecuentes.

ABSTRACT:

Porphyrias are rare metabolic disorders and difficult to diagnose; they are hereditary or acquired in nature, originating from the deficiency of the enzymes that participate in heme biosynthesis. They are classified in different ways taking into account the clinical, biochemical, enzymatic and genetic point of view. Laboratory, genetic and molecular studies confirm the diagnosis. There is only preventive symptomatic and symptomatic treatment. They are of particular interest in the field of dermatology due to the majority of cutaneous manifestations they present. We present an update review of the epidemiological, clinical, diagnostic, and timely treatments against these diseases

Keywords: porphyrias, heme biosynthesis, porphyrin, cutaneous porphyria, porphyria cutanea tarda, erythropoietic protoporphyria, erythropoietic porphyria, variegate porphyria, pseudoporphyria, rare porphyria.

Antecedentes

Las porfirias son un grupo de trastornos metabólicos poco frecuentes, de carácter hereditario o adquirido que se caracterizan por la deficiencia de las enzimas que forman parte de la biosíntesis del hem.1 Clínicamente presentan múltiples características dermatológicas, sin embargo el diagnóstico es complicado y se complementa mediante estudios de laboratorio, moleculares y genéticos.2,3

Antecedentes históricos

En 1874 Schultz describió el primer caso en un paciente con signos de fotosensibilidad cutánea, acompañado de excreción urinaria de color rojo; posteriormente Bausmark nombró a estos pigmentos urohematina y urofuscohematina.En 1911 Günther mencionó por primera vez a éstos como trastornos metabólicos y los clasificó.El 1937 se introdujeron los términos “porfiria intermitente aguda” y “porfiria cutánea tarda”. En el transcurso de las siguientes décadas se fueron describiendo el resto de las porfirias. Últimamente la protoporfiria de herencia dominante ligada al cromosoma x se incluyó en la clasificación actual.4

Epidemiología

Las porfirias son trastornos poco frecuentes que afectan a ambos sexos y a todas las razas. Algunas aparecen durante la infancia y otras se manifiestan en la adolescencia y en la etapa adulta. La prevalencia real es desconocida debido al difícil diagnóstico, sin embargo esto dependerá del área geográfica y se estima que la prevalencia descrita en la literatura es de 0.1 a 10 por 10 mil habitantes.1,2,5

Tabla 1. Biosíntesis del hem y distribución de las porfirias

Etiopatogenia

Los genes que codifican las enzimas dentro de la biosíntesis del hem (tabla 1) experimentan mutaciones que pueden generar acumulación y exceso en las porfirinas y sus precursores (tabla 2).1,2

Clasificación y características clínicas

Las porfirias se clasifican en formas variadas, desde el punto de vista clínico, bioquímico, enzimático y genético (tabla 3);1 otros las dividen en formas cutáneas y no cutáneas (tabla 4).6 Las porfirinas son inductores de fotosensibilidad cutánea endógena, lo que genera alteraciones en otros órganos del cuerpo humano. Dependiendo del tipo de porfiria, morfológicamente se pueden observar desde eritema, edema, vesículas, ampollas, cicatrices, hiperpigmentación, envejecimiento prematuro, telangiectasias, poiquilodermia, esclerosis, hipertricosis, quistes de milium, entre otros.7

Tabla 2. Aspectos genéticos de las porfirias
Tabla 3. Clasificación de las porfirias desde el punto de vista clínico, bioquímico, enzimático y genético
Tabla 4. Clasificación de las porfirias en sus formas cutáneas y no cutáneas

Porfiria cutánea tarda

También denominada porfiria hepática adquirida, es la más frecuente de todas, resultado de la mutación de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa localizada en el cromosoma 1p34; es de distribución mundial, con predominio en varones de mediana edad.1,7,10 Tiene herencia autosómico dominante y existen factores precipitantes para su desarrollo, como el alcohol, productos químicos, fármacos (estrógenos, naproxeno, tetraciclinas, sulfonilureas, amiodarona, dapsona), hemodiálisis e infecciones virales (vih y vhc).4,8 Actualmente se describen subtipos clínicos: tipo 1 o esporádica en frecuencia (75-80%), sin historia familiar ni mutaciones enzimáticas; tipo 2 (15-20%), con historia familiar y mutación enzimática; y la tipo 3 (menos de 5%), con historia familiar. En todos los subtipos clínicos existe una disminución de actividad enzimática nivel hepático y en glóbulos rojos es normal.9 Clínicamente, en zonas fotoexpuestas se pueden observar formación de vesículas y ampollas de base eritematosa que se forman por fragilidad cutánea desencadenada por luz solar, calor o traumatismos mínimos, acompañados de quistes de milium, comedones, quistes foliculares, hiperpigmentación reticular difusa poiquilodérmica, hipertricosis de tipo lanugo (figura 1), uñas distróficas pigmentadas, cicatrices y costras (figura 2); otras menos características son lesiones esclerodermiformes, alopecia difusa y telangiectasias centro-faciales. Existe afección a otros órganos, como sistema nervioso, ocular, osteomuscular y gastrointestinal.1,4,12-14

Figura 1. Eritema, ampolla e hipertricosis en el dorso de la mano izquierda (manifestaciones clínicas de una porfiria cutánea tarda).
Figura 2. Cicatrices y costras de una porfiria cutánea tarda.

Pseudoporfiria

Así se denomina cuando existen datos clínicos de porfiria cutánea tarda sin ninguna alteración a nivel laboratorial (porfirinas normales); en general se asocian con el consumo de fármacos (naproxeno, ácido mefenámico, ácido nalidíxico, doxiciclina, ciprofloxacino, furosemida, hidroclortiazada, triamtereno, isotretinoína, amiodarona, entre los más importantes).4,15,16

Protoporfiria eritropoyética

Denominada también protoporfiria eritrohepática, es la segunda porfiria más frecuente, producto de la mutación en la enzima de la ferroquelatasa localizada en el cromosoma 18q21.3, suele observarse durante la infancia con ligero predominio en varones.1,4 Tiene herencia autosómica dominante y otra forma más rara con alteración a nivel de δ-ácido aminolevulínico que es la ligada al cromosoma x. 17 Clínicamente es de evolución crónica, se caracteriza porque presenta edema acompañado de ampollas, vesículas, lesiones hiperqueratósicas de aspecto verrugoso en los dedos de las manos (figura 3); en las uñas se puede observar falta de lúnula y es posible encontrar afección ocular y gastrointestinal, principalmente a nivel hepato-bilio-pancreático.4,18-20

Porfiria eritropoyética congénita

Conocida en la literatura como porfiria de Günther, se caracteriza por una mutación en el gen que codifica la enzima uroporfirinógeno iii sintasa localizada en el cromosoma 10q25.2-q26.3.10,21 Es una entidad rara de herencia autosómica recesiva que inicia sobre todo en la niñez y afecta a ambos sexos. Clínicamente se pueden observar vesículas, ampollas que son producidas por traumatismos mínimos o fotosensibilidad; también existen lesiones esclerodermiformes, poiquilodermia, hipertricosis de tipo lanugo (figura 4), eritrodoncia (dientes deciduos de color rojo) y orina de color marrón; entre otros hallazgos es posible observar pérdida de las uñas, anquilosis, resorción de las falanges, mutilación y, en casos más raros, neoplasias.1,22

Figura 3. Manifestaciones clínicas en una paciente con protoporfiria eritropoyética.
Figura 4. Manifestaciones clínicas de una porfiria eritropoyética (Günther)

Porfiria aguda intermitente

Es la porfiria más frecuente de las formas agudas no cutáneas, resultado del defecto de mutación genética que se produce en la enzima porfobilinógeno deamidasa localizada en el cromosoma 11q23.3.2 Sobre todo se puede observar en personas de Escandinavia;1 tiene herencia autosómica dominante. Clínicamente no se observan lesiones a nivel cutáneo; los pacientes cursan de forma intermitente con fiebre, sudoración profusa, taquicardia, alteraciones urinarias (retención o incontinencia), dolor abdominal acompañado de signos neurológicos (principalmente convulsiones) y psiquiátricos que empeoran con el embarazo y con la ingesta de fármacos metabolizados a nivel hepáticos dependientes del citocromo p450.4,23,24

Porfiria variegata

También se le conoce como porfiria mixta, protocoproporfiria hereditaria o porfiria cutánea tarda hereditaria, es producto de la mutación en la enzima protoporfirinógeno oxidasa localizada en el cromosoma 1p22-23;4 es rara y predomina en la etapa adulta. Tiene herencia autosómico dominante y puede desencadenarse por factores como fiebre, fármacos, infecciones, alcohol o embarazo. Clínicamente se observan manifestaciones cutáneas similares a las de una porfiria cutánea tarda acompañadas de dolor abdominal y signos neurológicos.25-27

Coproporfiria eritropoyética

Es una porfiria sumamente rara, de herencia autosómico dominante, con manifestaciones cutáneas inducidas por fotosensibilidad; en general se observa aumento de protoporfirinas y coproporfirinas en la sangre.

Coproporfiria hereditaria

También se conoce como coproporfiria idiopática, y es resultado de la mutación que codifica el gen de la enzima coproporfirinógeno oxidasa localizada en el cromosoma 3q12.4 Es poco frecuente, de herencia autosómico dominante y se encuentra sobre todo en mujeres de 30 a 40 años; clínicamente afecta las zonas fotoexpuestas inducidas por la fotosensibilidad, acompañada de alteraciones en los niveles hepático y neurológico.1,28,29

Porfiria hepatoeritropoyética

Es una de las porfirias menos frecuentes, con pocos casos reportados en todo el mundo; ésta se produce por la mutación de la enzima que codifica la uroporfirinógeno descarboxilasa localizada en el cromosoma 1p34; en general comienza durante la infancia y es de herencia autosómica dominante y recesiva. Clínicamente se pueden observar vesículas, cicatrices, lesiones esclerodermiformes, hipertricosis, eritrodoncia, anemia hemolítica y cicatrices. En los estudios paraclínicos es similar a una porfiria cutánea tarda.1,10

Plumboporfiria o porfiria de Doss

Es una porfiria extremadamente rara, de herencia autosómica recesiva resultado de cinco tipos de mutaciones diferentes, principalmente de la alteración en el gen que codifica la enzima δ-ácido aminolevulínico deshidratasa localizado en el cromosoma 9p3; la actividad de esta enzima suele alterarse cuando existe intoxicación por plomo.30 Clínicamente empieza con manifestaciones neurológicas y ausencia de fotosensibilidad.1,10

Protoporfiria dominante ligada al cromosoma x

Porfiria rara que resulta de la mutación en el gen que codifica la enzima δ-ácido aminolevulínico sintasa ii localizada en el cromosoma xp11.21; es bastante rara e inicia por lo general en la infancia; clínicamente es imposible de diferenciar de la protoporfiria eritropoyética.1,4

Diagnóstico

Es difícil y complicado por los múltiples diagnósticos diferenciales que existen en los diferentes tipos de porfirias, sin embargo, además de los hallazgos clínicos que pueden ser sugerentes y nos podrían orientar al diagnóstico, es necesario realizar pruebas complementarias. En la evaluación de una porfiria se deben tomar en cuenta cuatro pasos importantes:3,4,11

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    1. Una evaluación clínica detallada que incluya antecedentes familiares y realizar exploración física, sobre todo en zonas fotoexpuestas.
    2. Solicitar medición bioquímica de porfirinas y sus precursores en sangre, plasma, orina y heces.
    3. Análisis de laboratorio especializados en medir la actividad enzimática.
    4. Análisis genético especializado en buscar mutaciones de adn.
Figura 5. Estudio histológico. Ampolla subepidérmica con un infiltrado inflamatorio mínimo y depósitos de material hialino (HE 40X).

Datos histopatológicos

Suelen ser útiles para complementar el diagnóstico, sin embargo no son específicos. Se puede observar hiperqueratosis, acantosis (protoporfiria eritropoyética), ampollas subepidérmicas con escaso infiltrado inflamatorio (porfiria cutánea tarda y porfiria eritropoyética) y depósitos de material hialino en la dermis (protoporfiria eritropoyética, porfiria cutánea tarda, porfiria eritropoyética)1 (figura 5).

Datos bioquímicos y de laboratorio

Éstos son indispensables para el diagnóstico, en el caso del estudio bioquímico es preciso solicitar en sangre, plasma, orina y heces (dependiendo de la porfiria) (figura 6). En cuanto a los datos de laboratorio, se pueden observar alteraciones en la biometría hemática y el perfil hepático. Se muestran los aspectos bioquímicos más importantes encontrados en las porfirias (tablas 5 y 6).1-4

Figura 6. Porfirinuria, presencia de porfirinas en orina que dan un color rojo (la luz de Wood nos permite mostrar flourescencia roja de la orina).
Tabla 5. Aspectos bioquímicos de las porfirias no agudas (cutáneas)
Tabla 6. Aspectos bioquímicos de las porfirias agudas (no cutáneas)

Datos genéticos

Se pueden realizar estudios de las enzimas por detección de expresión y técnica de cristalografía de rayos x, en los que se puede observar el procesamiento intracelular de las mutaciones enzimáticas y acumulación de porfirinas en diferentes líneas celulares.7,31-33

Diagnóstico diferencial

Es amplio y depende del tipo de porfiria, incluye desde genodermatosis (xeroderma pigmentoso), dermatosis fotosensibilizantes, urticaria solar, prurigo actínico, psicodermatosis (escoriaciones neuróticas), enfermedades ampollares (epidermólisis ampollar, pénfigo, penfigoide) y enfermedades infecciosas producidas por bacterias (tuberculosis luposa).1,2,4,10

Tratamiento

El tratamiento es preventivo, multidisciplinario y su objetivo es eliminar las porfirinas acumuladas en los tejidos. En el caso de la porfiria cutánea tarda, se debe cumplir con las medidas generales de fotoprotección, además de identificar factores desencadenantes como el alcohol; se recomienda realizar flebotomías cada dos semanas con extracciones de 400 a 500 ml por un lapso de tres a seis meses;4,10 también se ha observado que es útil el uso de antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina dos veces por semana durante seis a 12 meses), quelantes de hierro (deferoxamina), inmunomoduladores (talidomida),1,2,4 interferón y antirretrovirales en casos de asociación con pacientes que cursen con vhc y vih positivo.34-37 En general el pronóstico es favorable. Los pacientes que cursan con pseudoporfiria mejoran cuando se suspende el fármaco que desencadenó el problema.1,15,16 En el caso de la protoporfiria eritropoyética y de la porfiria dominante ligada al cromosoma x, también es importante cumplir con las medidas generales de fotoprotección; en la literatura existen casos en los que se ha intentado controlar esta entidad con antimaláricos, betacarotenos, vitaminas (c y e), hematina, colestiramina, carbón activado, afamelanotida4,34 y, en casos extremos, trasplante de médula ósea e hígado.1,2,4,10 En la porfiria eritropoyética congénita, además de las mencionadas medidas de fotoprotección solar, se pueden agregar antimaláricos, betacarotenos y, en casos severos, esplenectomía y trasplante de médula ósea.

La esperanza de vida suele ser breve aun con los tratamientos.4,10 En la porfiria hepatoeritropoyética las medidas de fotoprotección son obligatorias y algunas terapias similares a las de la porfiria cutánea tarda.1 En la porfiria aguda intermitente normalmente se desencadenan ataques, los cuales están asociados a una alta mortalidad si no se tratan a tiempo, es necesario identificar los factores precipitantes, manejo en cuidados intensivos con control a base de analgésicos, antieméticos, infusiones de hem arginato (no está disponible en todo el mundo), así como otras combinadas con glucosa y siempre realizar la medición de porfirinas en orina.2,4,35-38

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