Current Diagnostic and Therapeutic Approach to Dermatitis Herpetiformis
César Jair Ramos Cavazos,1 Jorge Ocampo Candiani3 y Minerva Gómez Flores2
1 Médico residente de dermatología, Servicio de Dermatología.
2 Jefe de enseñanza de posgrado del Servicio de Dermatología.
3 Jefe del Servicio de Dermatología.
Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González, Universidad Autónoma de Nuevo León (uanl), Monterrey
RESUMEN
La dermatitis herpetiforme (DH) es una enfermedad ampollosa autoinmune crónica, polimorfa, caracterizada por la presencia de pápulas y vesículas, intensamente pruriginosas, que se distribuyen en superficies de extensión de las extremidades y la región sacra. Se considera que es la manifestación cutánea de una enteropatía sensible al gluten de la dieta, y su asociación con la enfermedad celíaca (EC) se ha demostrado ampliamente. Afecta sobre todo a población con ascendencia escandinava, y en mayor proporción a hombres entre la cuarta y quinta décadas de vida. Su patogénesis consiste en una sumatoria de factores genéticos, perfil inmunológico idiosincrático y la exposición a factores ambientales desencadenantes, donde el más importante es el gluten presente sobre todo en el trigo, la cebada y el centeno. Además de las manifestaciones cutáneas, se acompaña de alteraciones subclínicas de la mucosa intestinal, las cuales se traducen en una amplia sintomatología que incluye distensión abdominal, cólicos, dolor, diarrea y/o estreñimiento. Además de la EC, se asocia a hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, vitiligo y alopecia areata. El diagnóstico se establece uniendo datos clínicos con hallazgos de histopatología, serología y de inmunofluorescencia directa (IFD), esta última considerada el estándar de oro para dh. El abordaje terapéutico actual se orienta a la combinación temprana del uso de dapsona como inductor de la remisión de la enfermedad y la dieta libre de gluten (DLG) como terapia de mantenimiento. Asimismo, la dh es una enfermedad que requiere manejo interdisciplinario y seguimiento por las áreas de dermatología y nutrición clínica.
Palabras clave: dermatitis herpetiforme, enfermedad celíaca, gluten, inmunofluorescencia directa, dapsona.
ABSTRACT
Dermatitis herpetiformis (DH) is a polymorphic, blistering and chronic autoimmune disease, characterized by the presence of intensely pruritic papules and vesicles, which are distributed on limb extension surfaces and sacral region. It is considered the cutaneous manifestation of a gluten-sensitive enteropathy and its association with celiac disease (cd) has been widely demonstrated. It mainly affects the population with Scandinavian ethnicity, affecting to a greater extent men of the fourth and fifth decade of life. Its pathogenesis consists of a sum of genetic factors, idiosyncratic immune profile and exposure to environmental triggers, the most important being the gluten present mainly in wheat, barley and rye. In addition to the cutaneous manifestations, it is accompanied by subclinical alterations of the intestinal mucosa, which result in a wide symptomatology that includes abdominal distension, colic, pain, diarrhea and/or constipation. In addition to celiac disease, it is associated with hypothyroidism, type 1 diabetes mellitus, pernicious anemia, Addison’s disease, vitiligo and alopecia areata. The diagnosis is established by linking clinical data with findings of histopathology, serology and direct immunofluorescence (ifd); the latter considered the gold standard for dh. The current therapeutic approach is aimed to the early combination of dapsone as an inducer of remission and gluten-free diet (dlg) as maintenance therapy. Likewise, dh is a disease that requires interdisciplinary management and monitoring by dermatology and clinical nutrition.
Keywords: dermatitis herpetiformis, celiac disease, gluten, direct immunofluorescence, dapsone.
Introducción
La dermatitis herpetiforme (DH) fue descrita inicialmente en 1884 por el dermatólogo Louis Duhring, quien la incluyó junto al pénfigo y el penfigoide en el grupo de enfermedades ampollosas.1 En 1888 Brocq describió un síndrome con lesiones dermatológicas similares, al que llamó “dermatitis polimórfica pruriginosa”, sin embargo, después de examinar lo previamente reportado por Duhring, concluyó que se trataba de la misma patología, ahora llamada enfermedad de Duhring-Brocq, término utilizado como sinónimo de DH.1
La asociación entre la enfermedad celíaca (EC), una enteropatía sensible al gluten, y la DH ha sido descrita por múltiples autores,2 lo cual llevó posteriormente a que la dieta libre de gluten (DLG) sea un componente clave en el tratamiento.3
La DH se describe como una enfermedad ampollar autoinmune crónica, polimorfa, caracterizada por la presencia de pápulas y vesículas, intensamente pruriginosas, que se distribuyen en superficies de extensión de las extremidades y la región sacra.4 La EC es una manifestación gastrointestinal de la misma etiología, caracterizada por atrofia de la mucosa intestinal secundaria a la exposición al gluten de la dieta. Los pacientes con DH rara vez tienen síntomas gastrointestinales, pero generalmente presentan algún grado de atrofia vellosa intestinal, la mayoría subclínica.5
Ambas condiciones son mediadas por autoanticuerpos de tipo inmunoglobulina a (igA). La transglutaminasa tisular (TGT) es el autoantígeno principal en la EC, y la transglutaminasa epidérmica es el autoantígeno más estrechamente ligado a la DH.6
Para el diagnóstico de la DH se cuenta con hallazgos clínicos, histopatológicos e inmunológicos. La inmunofluorescencia directa de piel no afectada constituye el estándar de oro para establecer el diagnóstico definitivo.4
La dieta libre de gluten (DLG) es la piedra angular del tratamiento. Ésta produce disminución importante de los síntomas gastrointestinales de manera casi inmediata, pero los hallazgos dermatológicos responden lentamente, motivo por el cual se utiliza de forma concomitante la dapsona para disminuir las manifestaciones cutáneas, y los esteroides tópicos para disminuir el prurito característico.7
Marco histórico
Después de la descripción de la enfermedad, desde principios del siglo xx a la fecha se han hecho descubrimientos importantes que permitieron un mayor entendimiento de la misma. En 1940 Costello demostró la eficacia del uso de las sulfas en el tratamiento.8 En la década de 1950, Pierard describió la presencia de depósitos de neutrófilos y eosinófilos en las papilas dérmicas.8 Poco después de la descripción de la asociación de la dh con la enteropatía sensible al gluten, Cormane y colaboradores descubrieron el depósito de inmunorreactivos en la piel de los pacientes con dh por inmunofluorescencia directa (IFD), sugiriendo un mecanismo inmunológico en la fisiopatogenia de la enfermedad, lo cual es apoyado por estudios de referencia que revelan el depósito granular de inmunoglobulinas en la piel9 y que constituyó un avance importante en el entendimiento y diferenciación de la enfermedad por iga lineal.10
En 1978 Strober y Katz dilucidaron la asociación entre el haplotipo del complejo mayor de histocompatibilidad hla b8/dr3 con EC y DH. En 1987 Kumar y colaboradores describieron por primera vez la presencia de anticuerpos antiendomisio en ambas patologías.11 En 1999 Dietrich identificó anticuerpos contra la transglutaminasa tisular (TGT) en el suero de pacientes con DH, y en 2002 Sardy y colaboradores demostraron que un isotipo de la transglutaminasa epidérmica (tgt) es el autoantígeno dominante de la dh. 12,13 Finalmente, Zone y colaboradores replicaron la inmunopatología de la dh al transferir anticuerpos antitransglutaminasa epidérmica de humanos y caprinos a injertos de piel humana en ratones, lo cual produce un depósito granular de iga en la dermis papilar y que correlaciona con la fisiopatología de la enfermedad.14
Epidemiología
La mayoría de los estudios epidemiológicos disponibles en la literatura se enfocan en población del norte de Europa y Estados Unidos, en quienes la enfermedad es más frecuente.6 La prevalencia varía de 1.2 a 39.2 por 100 mil, y la incidencia de 0.4 a 2.6 por 100 mil al año en países europeos, con índices comparables en Estados Unidos.6,15-17 La incidencia es menor en otros grupos raciales, con poca información acerca de la incidencia y prevalencia en población latina.6
La prevalencia de la enfermedad es mayor en hombres, con un radio de proporción mujer-hombre de 1.5:1 a 2:1,17 algo que contrasta con la relación contraria en pacientes con enfermedad celíaca, donde las mujeres son más afectadas que los hombres, con radios de proporción hombre-mujer de 2:1 a 4:1.18,19
La mayoría de los casos reportan el primer síntoma de la enfermedad entre la primavera y el final del verano, pero se desconoce si esto tiene una relación con la patogénesis de la enfermedad.6,17 Se describe que la edad promedio para el diagnóstico es entre la cuarta y quinta décadas de vida, con casos reportados desde la infancia hasta la edad geriátrica.10,17 La epidemiología de la enfermedad se resume en la tabla 1.
Patogénesis
Consiste en una sumatoria de factores genéticos, perfil inmunológico idiosincrático y la exposición a factores ambientales desencadenantes (figura 1).
Factores genéticos
La búsqueda de un factor intrínseco que pudiera explicar la fisiopatología de la enfermedad se basa en estudios en gemelos monocigotos que presentan enteropatía sensible al gluten (ESG), enfermedad celíaca (EC) y/o ambas entidades,20,21 y que permite entender la estrecha relación entre estas dos.
Los haplotipos alélicos HLA DQ2 y HLA DQ8 son la base genética de la enfermedad, ya que la presencia de ambos alelos representa una sensibilidad cercana a 100% para el desarrollo de la enfermedad, y la ausencia de los mismos prácticamente excluye el desarrollo y/o diagnóstico de DH y EC. 7,10 Además de estos alelos, existen otros factores genéticos que contribuyen al desarrollo de la enfermedad, como la región telomérica del cromosoma 10 (10q26.12- qter) y el cromosoma 8 (8q22.2-q24.21).22
Factores desencadenantes
El principal factor precipitante de la EC y la DH es la exposición al gluten. Ésta es una proteína compuesta por dos péptidos principales: la prolamina (gliadina, en el trigo) y la glutenina, la primera está relacionada con la etiopatogenia de ambas enfermedades.7 En función de sus subcomponentes y peso molecular, el análisis electroforético permitió clasificar la gliadina en cuatro grupos: α, ß, ∂ y γ, donde el grupo α y su extremo N-terminal son los relacionados con enfermedad intestinal e inmunorreactividad.7
Las principales fuentes de gluten en la dieta son el trigo, la cebada y el centeno; siendo el arroz, el maíz, el trigo sarraceno, la quinua, el amaranto, el sorgo, la soya y el girasol alimentos libres del mismo.23 A pesar de las discretas variaciones peptídicas del gluten de los cereales mencionados, las prolaminas del trigo, la avena, la cebada y el centeno tienen una reactividad cruzada inmunológica, lo que refleja su origen común.23
La aplicación tópica o intradérmica del gluten no es suficiente para desencadenar el cuadro clínico dermatológico, lo que demuestra que el desarrollo de la enfermedad depende de la exposición de la mucosa intestinal al gluten,24 donde el intestino delgado es la porción del tubo digestivo que permite la primera exposición de dicha proteína con el sistema inmunológico.23 Las prolaminas tienen una digestión incompleta, o deaminación, en el intestino delgado mediada por la transglutaminasa tisular (TGT), lo que produce derivados peptídicos cuyo potencial inmunogénico es constante para el extremo N-terminal del grupo α proteico, conformado por 33 aminoácidos resistentes a la digestión que atraviesan la barrera epitelial y finalmente llegan a las células presentadoras de antígeno de la lámina propia, iniciando así la respuesta inmunológica innata y adaptativa.25 Por ello la TGT juega un papel central en el desarrollo y perpetuación del proceso inflamatorio en la enteropatía sensible al gluten (ESG).25-27
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Sistema inmunológico
Tras la absorción de la gliadina a través de la lámina propia, los residuos de glutamina de la misma se unen de forma covalente a los residuos de lisina de la tgt, y de esta manera se unen a las células del sistema inmunológico innato que expresan moléculas hla-dq2, y en dicho contexto son presentadas a las células t cooperadoras.28 Posteriormente estas células inducen daño directo a la mucosa intestinal mediante la producción de citocinas proinflamatorias y formación de anticuerpos iga contra diferentes antígenos como la gliadina, el dímero gliadina-tgt, la tgt y la transglutaminasa epidérmica (tge).28,29
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La exposición repetida a estos antígenos (incluida la gliadina) favorece la producción de anticuerpos mediante la propagación de epítopos, fenómeno que explica la evolución clínica de la esg. Además, se cree que la producción de anticuerpos iga anti-tge requiere más tiempo de exposición al gluten, lo que coincide con la mayor seroprevalencia en pacientes adultos con ec y dh en comparación con pacientes pediátricos.28,29
Los anticuerpos iga anti-tge viajan a través del tracto sanguíneo y son depositados en las papilas dérmicas donde se unen a la tge, lo que resulta en la quimiotaxis y degranulación de neutrófilos liberando proteasas que favorecen la producción de ampollas subepidérmicas por disrupción de la lámina lúcida.28,29 La fisiopatología de la enfermedad se resume en la figura 2.
Cuadro clínico
El paciente con dh puede presentar una gran cantidad de manifestaciones clínicas secundarias a la sensibilidad inducida por gluten, las cuales se dividen en cutáneas, orales y gastrointestinales.
Manifestaciones cutáneas
Morfología: múltiples pápulas y vesículas intensamente pruriginosas, milimétricas y agrupadas (figuras 3 y 4). Debido al prurito asociado, en el examen clínico es frecuente observar erosiones y escoriaciones, incluso en mayor proporción que pápulas y vesículas intactas (figura 5). Las lesiones curan sin dejar cicatriz y puede haber hiperpigmentación postinflamatoria.6
Topografía: afecta superficies cutáneas en prominencias óseas, como hombros, superficie dorsal de los ante brazos y las rodillas en casos leves; y afección de la piel cabelluda, el dorso y las nalgas en casos más severos (figuras 6-8). Generalmente no hay daño en la cara y la región inguinal.6,30
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En ocasiones pueden presentarse máculas purpúricas y petequias en las palmas y en las plantas en un paciente pediátrico, pero es rara su presentación en pacientes adultos y puede llegar a ser la única manifestación cutánea de la esg. 31
Manifestaciones orales
La dh en la cavidad oral se caracteriza por vesículas, erosiones y máculas eritematosas en la mucosa oral o lingual, con o sin prurito o dolor asociado. Además, los pacientes con dh pueden presentar alteración del esmalte dental, surcos horizontales, hoyuelos y discromía de piezas dentales. Sin embargo, la implicación de la mucosa oral en la dh es rara y no está del todo confirmada por estudios de inmunofluorescencia, por lo que es difícil definir si se trata de la misma enfermedad o de otras patologías que afectan la cavidad oral.6
Manifestaciones gastrointestinales
Una proporción importante de pacientes con dh (75-90%) presentan enfermedad gastrointestinal clínica o subclínica. Entre los hallazgos subclínicos se encuentran infiltrado inflamatorio intraepitelial de las microvellosidades, atrofia vellosa e hiperplasia de las criptas del intestino delgado.8,32 Una proporción menor de pacientes pueden tener enfermedad clínicamente evidente caracterizada por distención abdominal, cólicos, dolor, diarrea y/o estreñimiento.
Enfermedades asociadas
Además de la ec, otras enfermedades –sobre todo de origen autoinmune– se presentan con mayor frecuencia asociadas a dh en comparación con la población general, la más común es la enfermedad tiroidea (hipotiroidismo más comúnmente que hipertiroidismo),8 además de diabetes mellitus tipo 1, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, vitiligo y alopecia areata, entre otras.6,8,33
Al igual que el riesgo incrementado en pacientes con ec de desarrollar linfoma no Hodgkin, la dh también puede asociarse a un mayor riesgo de presentar otras neoplasias hematológicas, sobre todo linfoma y leucemia.34,35
Enfermedades asociadas
El diagnóstico se establece uniendo datos clínicos con hallazgos de histopatología, serología y de inmunofluorescencia directa (ifd), esta última considerada el estándar de oro para dh. El abordaje diagnóstico de la dh se resume en la figura 9.
Histopatología
Se recomienda la toma de una biopsia en sacabocado de 4 mm de una vesícula intacta, o bien de un área de piel inflamada si no hay vesículas intactas, ya que la toma de un área escoriada puede producir hallazgos inespecíficos.36 El examen patológico varía de acuerdo con la temporalidad de las lesiones y se dividen en hallazgos tempranos y tardíos,36 los cuales se resumen en la tabla 2 y se muestran en las figuras 10 y 11.
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Inmunofluorescencia directa
Ésta se considera el estándar de oro para el diagnóstico de dh, se recomienda la toma de una biopsia en sacabocado de 4 mm de piel perilesional (de apariencia normal) para evitar falsos negativos.11 El espécimen puede transportarse en medio de Michel evitando su conservación en formol.11
El hallazgo característico en la ifd es un depósito granular de iga en la lámina lúcida de la membrana basal con o sin depósitos de igm y c3 asociados,36 aunque pueden encontrarse patrones poco comunes como el lineal en menos de 5% de los pacientes,2 y el fibrilar que se ha reportado hasta en 50% de la población japonesa con dh, que llevan a un diagnóstico erróneo de la enfermedad y que hacen necesaria la utilización de otras herramientas diagnósticas como el estudio serológico.37-39
Serología
Examen que utiliza elisa para detectar anticuerpos iga anti-tgt (sensibilidad: 47-95% y especificidad: >90%)38 e iga anti-tge (sensibilidad: 60-81% y especificidad: 93-100%)3,40 y que permite ser utilizado en las siguientes circunstancias:8,41,42
Como estudio confirmatorio en pacientes con cuadro clínico y hallazgos histopatológicos y de inmunofluorescencia consistentes con dh.
• En casos donde la ifd es negativa o inconsistente.
• Seguimiento clínico y monitorización de apego al tratamiento
Los anticuerpos iga anti-tgt muestran una homología de 64% con los anticuerpos iga anti-tge que actúan contra el antígeno específico en la dh. 1,43 Además se ha sugerido que aproximadamente 20% de los pacientes con dh son seronegativos para anti-tgt y seropositivos para anti-tge, por lo que se infiere una mayor sensibilidad por parte de anticuerpos iga anti-tge para el diagnóstico de casos dudosos de dh, con el inconveniente de que el título de estos anticuerpos varía con la edad del paciente: es menor en pacientes pediátricos y mayor en el caso de los adultos.44
Exámenes adicionales
Se recomienda llevar a cabo un perfil tiroideo y una química sanguínea como tamizaje para la detección de enfermedades frecuentemente relacionadas con dh, como hipotiroidismo y diabetes mellitus tipo 1.3 No se recomienda ampliar la batería de detección a menos que el cuadro clínico sugiera asociación con otra enfermedad autoinmune.3
No se recomienda la toma de biopsia intestinal como medida para confirmar los cambios histopatológicos asociados a la dh, dado que ésta se considera una manifestación cutánea de ec y su realización no modifica el curso terapéutico de la misma.4,45
Diagnósticos diferenciales
Los diagnósticos diferenciales de la dh se resumen en la tabla 3.
En el caso de otras enfermedades ampollosas, las diferencias sutiles en la exploración física, la historia clínica detallada, así como los estudios histopatológico, inmunopatológico y serológico permiten diferenciarla exitosamente de estas enfermedades.
El planteamiento terapéutico actual se orienta a la combinación temprana del uso de dapsona como inductor de la remisión de la enfermedad, y la dieta libre de gluten (dlg) como terapia de mantenimiento. Asimismo, la dh es una enfermedad que requiere manejo interdisciplinario y monitorización por parte de las áreas de dermatología y nutrición clínica.32,46
Se considera el tratamiento de primera elección para ambas enfermedades (ec y dh), ya que mejora con mayor rapidez la sintomatología gastrointestinal en comparación con las manifestaciones cutáneas, las cuales requieren un promedio de dos años de régimen dietético para la completa remisión de las mismas.4 Fry y colaboradores observaron que los cambios microscópicos y macroscópicos de la mucosa intestinal de los pacientes con dh y esg disminuyeron en quienes mantuvieron adherencia estricta a una dlg en comparación con aquéllos con dieta normal, incluyendo disminución del infiltrado linfocítico intraepitelial.46
Los pacientes que mantienen una dlg son capaces de reducir los requerimientos de dapsona y eventualmente pueden llegar a descontinuarla.46 Los pacientes con dh que siguen una dlg pueden requerir al menos cinco meses para poder disminuir la dosis de dapsona necesaria para evitar brotes de la enfermedad.47 Sin embargo, la adherencia a una dlg es complicada. Se recomienda consultar con un especialista en nutrición clínica para ayudar a los pacientes a identificar y eliminar fuentes evidentes y ocultas de gluten, así como orientar en alternativas de alimentos que contienen esta proteína. Existen medios en línea que permiten facilitar dicha tarea, como la Celiac Disease Foundation y el Gluten Intolerance Group. Si existe una recaída de la enfermedad a pesar de llevar una dlg, es importante la búsqueda de fuentes ocultas y reiniciar el uso de dapsona. No está claro si la dlg reduce el riesgo de enfermedades autoinmunes o malignidad asociada a la dh.4