Nasal Type nk/t Cell Lymphoma Extranasal Variant. A Case Report and Review

Fernando López Vázquez,¹ Caren Aquino Farrera,² Laura Sibaja Nieto,³ Miguel Ángel Aquino Juan,²

Sonia Toussaint Caire⁴ y Roberto Arenas Guzmán⁴

1 Residente de tercer año, Hospital General Dr. Manuel Gea González.
2 Dermatólogo, Centro Dermatológico del Sureste Dr. Fernando Latapí.
3 Hematólogo, Centro Médico Chiapas Nos Une Dr. Jesús Gilberto Gómez Maza.
4 Adscrito, Hospital General Dr. Manuel Gea González.

Introducción

Los linfomas cutáneos albergan una gran variedad de presentaciones clínicas que se caracterizan por proliferación de células linfoides neoplásicas en la piel.^1,2

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (oms), en la clasificación de linfomas cutáneos, el linfoma de células t/nk se divide en dos categorías: el extranodal t/nk, tipo nasal (lenktn), y leucemia agresiva de células nk.² El tipo nasal es un tumor agresivo de células nk y presenta dos variantes, que dependen del sitio de origen, éste puede ser nasal o extranasal (lenken).^3,4 Los de tipo nasal se presentan principalmente en vías aéreas superiores, siendo la región centrofacial la más característica.⁵ El de tipo extranasal incluye la piel, el sistema gastrointestinal, el bazo, los testículos, las glándulas salivales, los pulmones y la médula ósea.^2,4 Se desconoce su etiología, sin embargo, existe evidencia de asociación causal del virus Epstein Barr (veb) con el linfoma t/nk tipo nasal.^6,7 La mayoría de los casos de linfoma t/nk nasal reportados en América son de países latinoamericanos, como México, Perú y Brasil.^8-10 Se han informado pocos casos de linfoma cutáneo nk extranodal, extranasal, la mayor parte han sido reportados en Asia.

Aquí se presenta el caso de un paciente con una forma localizada de linfoma cutáneo primario t/nk extranasal con remisión completa a esquema de quimioterapia con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (chop), el cual tuvo recurrencia local con progresión de la enfermedad y muerte.

Reporte de caso

Presentamos el caso de un paciente hombre de 69 años de edad, con una dermatosis localizada en el cuadrante superior derecho del abdomen, constituida por tres neoformaciones cupuliformes, la mayor de aproximadamente 10 cm de diámetro, con el centro ulcerado y presencia de necrosis, de color eritematovioláceo, los bordes bien definidos, la piel perilesional se observaba infiltrada. Tenía aproximadamente cinco meses de evolución, no dolorosas al inicio, crecimiento vertical paulatino y extensión a la piel contigua. Durante el interrogatorio no 
se encontraron antecedentes médicos o familiares relevantes, refirió exposición a pesticidas desde la infancia debido a su trabajo. Se interrogó con la intención de 
buscar síntomas b, como fiebre, escalofríos, sudoración nocturna y pérdida de peso, los cuales el paciente negó. En la exploración física completa no se encontraron otras lesiones en la piel y no se palparon adenomegalias periféricas. Se realizó una biopsia incisional en huso del centro de la lesión y se envió para estudio histopatológico con la sospecha diagnóstica de linfoma cutáneo primario (figura 1).

Figura 1. Neoformaciones de aspecto nodular y placas infiltradas peritumorales.

En el estudio histopatológico inicial con heatoxilina y eosina se encontró infiltración densa por linfocitos atípicos que afectan la dermis papilar y la dermis reticular presentes en el corte, algunos con disposición nodular y alrededor de los vasos causando infiltración de los mismos, con presencia de mitosis 3-5 por mm2. Por inmunomarcación, células linfoides intensamente positivas para cd56 y cd3ε, negativas para cd8, cd20, cd5 y cd30, positivo para tia1, ki67 positivo en 80%. Por hibridación in situ, positivo nuclear para eber en células neoplásicas. Basados en los estudios anteriores, se hizo el diagnóstico de linfoma cutáneo de células t/nk tipo nasal variante extranasal. La biometría hemática resultó normal, la biopsia de médula ósea sin datos de infiltración, se realizó tomografía computarizada con contraste sin datos de infiltración a otros órganos (figuras 2 y 3).

Figura 2. Infiltrado denso por linfocitos atípicos que abarca todo el espesor de la dermis, nótese la angiocentricidad.

Figura 3. Patrón de inmunohistoquímica característico en linfoma t/nk tipo nasal.

De medio socioeconómico bajo no acepta referencia a hospital oncológico, ni se pueden practicar estudios de extensión, por lo que el hospital regional, dada la baja reserva medular y de recursos decide quimioterapia chop en ocho ciclos, con involución de las lesiones. A los cuatro meses presentó recidiva de forma agresiva, causando la muerte por actividad tumoral en otros órganos.

Discusión

Los linfomas cutáneos primarios son procesos linfoproliferativos cuya primera manifestación clínica es la presencia de lesiones cutáneas, sin que exista enfermedad extracutánea en el momento del diagnóstico.^11,12 El linfoma t/nk es una entidad poco frecuente que comprende entre 5 y 16% de los linfomas cutáneos, con diferencias notables entre países.^17,22

México es uno de los países con mayor número de casos de linfoma t/nk en Latinoamérica, en Perú se considera endémico.^13,14 Se desconoce la causa precisa, sin embargo, es posible que haya una predisposición racial o ambiental; la asociación con veb parece evidente, ya que se presenta hasta en 100% de los casos de lenktn. Múltiples estudios revelan la constante asociación del lenktn con infección por veb. También se han reportado mutaciones en genes como p53, c-kit y Fas con diferencias entre las distintas poblaciones, lo cual apunta a que los factores ambientales y étnicos influyen en el tipo de mutación presente.^15-23 Se reportó un caso familiar en donde el único factor de riesgo asociado era la exposición a pesticidas, ejemplificando que son necesarios factores ambientales y propios del paciente, incluida la predisposición genética.²⁴ En otros estudios se ha demostrado la capacidad de estos agentes químicos para desarrollar linfoma no Hodking con translocación (14;18) positiva, lo que nos lleva a pensar en el papel de estos agentes en la génesis del lenktn. La exposición a pesticidas en el trabajo se ha asociado como factor de riesgo para el desarrollo de linfomas.^24,25 En nuestro caso, el uso de pesticidas de forma ocupacional desde la infancia fue el único factor asociado referido por el paciente.

La presentación clínica de esta neoplasia es muy amplia, la variante clásica o nasal afecta de forma predominante las vías aéreas superiores –incluyendo la cavidad nasal– y la nasofaringe, y es por mucho la variedad más frecuente (entre 70 y 80%) en comparación con la variante extranasal (de 20 a 30%); esta última puede presentarse en diversos órganos, como la piel, el tracto gastrointestinal, los pulmones y el hígado.^2,19 Algunos autores plantean la posibilidad de que estas variantes en realidad sean entidades distintas o que como tal se clasifiquen de forma separada, esto debido a la gran diferencia en la clínica, en la respuesta al tratamiento y el pronóstico.²¹

En el lenken la piel se afecta en 16 a 22%, y en algunas series el sitio más común de localización es extranodal. Se puede presentar con diferente morfología, algunos casos referidos como “nódulos” subcutáneos, placas ulceradas o necróticas, neoformaciones sésiles ulceradas y placas infiltradas, con predominio en las extremidades inferiores aunque pueden afectar cualquier parte del cuerpo.^2,17,18 Los pacientes con lenken presentan con mayor frecuencia citopenias, síntomas b y el diagnóstico se hace en estadios más avanzados.

El diagnóstico definitivo se realiza por biopsia e inmunohistoquímica, se caracterizan porque tienen angiocentricidad y destrucción de los vasos, algunos reportes resaltan la presencia de ulceración y necrosis.²⁶ El inmunofenotipo y genotipo son iguales en la variante nasal y extranasal, y se requiere de la presencia de veb demostrado por la expresión de eber. La expresión de cd56⁺ se da en la mayoría de los casos, aunque hay pocos reportes de lenktn cd56 negativo.^2-29 La presencia de moléculas citotóxicas tia 1 y granzima b son altamente expresadas, 
y cd3 puede estar presente en su forma citoplasmática, cd4, cd5 y cd8 generalmente están negativos, Ki67 es positivo y su porcentaje correlaciona inversamente con el pronóstico.^23,28

El pronóstico de los pacientes con lenken es malo, y se ha demostrado que su agresividad en etapas tempranas es comparable con estadios avanzados de la variante nasal. La supervivencia promedio para la variante extranasal fue de 0.36 años en comparación con 1.6 años para la variante nasal en estadios tempranos i/ii. Los factores influyentes en el pronóstico fueron estadio iii/v, síntomas b, afección extranodal >2 sitios, hemoglobina <11g/dl, plaquetas <150 × 109/l, dhl> normal, Ki67 >50%. La escala pronóstica más utilizada es el índice pronóstico internacional (ipi), creado inicialmente para evaluar el pronóstico en linfomas b, sin embargo ha mostrado adecuada correlación en comparación con otras escalas.^2,23

La terapia utilizada en los casos de lenken no se ha logrado estandarizar por falta de estudios aleatorizados, sin embargo, se han utilizado múltiples esquemas. Las últimas guías de la nccn (versión 2.2015) proponen esque-mas basados en radioterapia más quimioterapia, o esquemas no convencionales basados en L-asparginasa como SMILE para estadios avanzados o refractarios con respuestas prometedoras.

El lenken es una entidad agresiva poco frecuente, con clínica variable. En el caso de nuestro paciente, presentó buena respuesta inicial con quimioterapia chop sin radioterapia, sin embargo, tuvo desenlace fatal posterior a la recidiva ante la imposibilidad de administrar radioterapia + SMILE y la progresión del linfoma. Debido a la falta de estudios controlados en estos pacientes, no se tiene evidencia concretaen relación con los factores de riesgo y pronósticos, así como en la selección de la terapia. En una experiencia no publicada en el Hospital Dr. Manuel Gea González, la muerte sobreviene en más de 60% de los pacientes en pocos meses, sin que haya distinción entre las variantes nasal y extranasal.

Abreviaturas usadas

bev, virus Epstein-Barr; nk, natural killer; t/nk, natural killer y células t; lenktn, linfoma extranodal t/nk tipo nasal; lenken, linfoma extranodal t/nk tipo extranasal.