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Trichophyton indotineae: un nuevo reto en dermatología

Trichophyton indotineae: a new challenge in dermatology

Eduardo García Salazar,1 Erick Martínez Herrera,2 Gustavo Acosta Altamirano,1 Roberto Arenas3 y María Guadalupe Frías de León1

1 Unidad de Investigación, Hospital Regional de Alta Especialidad de Ixtapaluca
2 Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional
3 Sección de Micología, Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzálezs

Resumen

En India, en 2018 se aisló Trichophyton indotineae a partir de una serie de casos severos de tinea corporis y/o tinea cruris, las lesiones cutáneas son extensas, altamente inflamatorias, en ocasiones pruriginosas y el curso suele ser crónico recidivante. Se pensaba que el hongo antropofílico era endémico de la India, y que los casos informados en otros países eran importados de dicho país; sin embargo, actualmente existen reportes de casos autóctonos en diferentes países, como Alemania. El surgimiento de T. indotineae ha producido preocupación en el área clínica dermatológica debido a que, si bien no es un patógeno letal, se transmite fácilmente de persona a persona y suele ser muy resistente a la terbinafina, uno de los antifúngicos de primera línea en el tratamiento de las dermatofitosis. Además, dado que se encuentra relacionado filogenéticamente con T. interdigitale y T. mentagrophytes, su identificación a través de métodos fenotípicos convencionales es imposible, por lo que se requieren métodos moleculares. Por lo anteriormente expuesto, los dermatólogos deben estar alerta ante la presencia de T. indotineae para conocer su transmisión local, con la finalidad de proporcionar el manejo terapéutico más adecuado a los pacientes, así como para ir dilucidando más la epidemiología de este hongo emergente. 

Palabras clave: richophyton interdigitale, resistencia antifúngica, piel lampiña, terbinafina.

Abstract

In India, in 2018, Trichophyton indotineae was isolated from a series of severe cases of tinea corpus and/or tinea cruris (skin lesions were extensive, highly inflammatory, sometimes pruritic and with a chronic relapsing course). It was thought that this anthropophilic fungus was endemic to India, and that the cases reported in other countries were imported from Asia; however, there are currently reports of autochthonous cases in different countries such as Germany. T. indotineae has emerged causing concern in the dermatological clinical area, since, although it is not a lethal pathogen, it is easily transmitted from person to person and is usually highly resistant to terbinafine, one of the first-line antifungal treatments of dermatophytosis. Furthermore, since it is phylogenetically related to T. interdigitale and T. mentagrophytes, its identification by conventional phenotypic methods is impossible, therefore molecular methods are required. Dermatologists must be attentive to the presence of T. indotineae to know its local transmission, in order to provide the most appropriate therapeutic management to patients, as well as to further elucidate the epidemiology of this emerging fungus. 

Keywords: Trichophyton interdigitale, antifungal resistance, glabrous skin, terbinafine.

Introducción

En los últimos años el panorama de la micología se ha modificado de manera constante en el ámbito clínico. Entre los cambios registrados podemos mencionar el surgimiento de nuevos factores de riesgo para micosis infrecuentes, debido al abatimiento del sistema inmunológico por el tratamiento de nuevas enfermedades como covid-19, o diversos padecimientos, como el cáncer.1 Desafortunadamente, en respuesta al aumento de enfermedades que predisponen a infecciones fúngicas, se ha hecho un uso excesivo de profilaxis con antifúngicos, lo que ha conllevado a la aparición de resistencia o de nuevos patógenos fúngicos resistentes.1 De la misma manera, las alteraciones en el medio ambiente, como el uso de pesticidas triazólicos en la producción agrícola, ha ejercido una presión selectiva para la aparición de aislados con mayor resistencia a los azoles.2

Entre todos los nuevos patógenos llama la atención el surgimiento, en la región norte de la India, de un hon-
go dermatofito llamado Trichophyton indotineae que provocó brotes de infección recalcitrante, y que sin lugar a dudas viene a presentar un nuevo reto en la práctica dermatológica.3

El objetivo de este trabajo es presentar una revisión sobre los aspectos micológicos, clínicos y epidemiológicos que se conocen sobre T. indotineae a casi cinco años de su primer aislamiento.

El surgimiento de una nueva especie:
T. indotineae

Entre las micosis superficiales destacan por su frecuencia las dermatofitosis, o tiñas, ya que se estima que afectan al menos a una quinta parte de la población mundial y se
presentan principalmente en zonas de clima cálido y húmedo.4 Las dermatofitosis son causadas por múltiples especies de hongos filamentosos, queratinofílicos y, por tanto, afectan los tejidos queratinizados (piel y anexos) del ser humano y algunos animales. Estas micosis se clasifican de acuerdo con la región anatómica afectada. Los agentes etiológicos de las tiñas se clasifican en tres géneros: Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. Dentro del género Trichophyton, las especies rubrum, mentagrophytes e interdigitale son agentes frecuentes de infecciones como tinea corporis, tinea capitis, tinea manuum, tinea pedis, tinea cruris y tinea unguium, las cuales comúnmente se resuelven con antifúngicos como la terbinafina.4 Sin embargo, en 2018, en Delhi, India, se reportó una serie de 20 casos de pacientes con lesiones graves de tinea corporis y tinea cruris provocados por dermatofitos morfológica y genéticamente parecidos a T. interdigitale, pero mostraban alta resistencia a la terbinafina, uno de los antifúngicos que constituye el tratamiento de primera línea.3 Es importante destacar que T. interdigitale es una especie antropofílica que se aísla con frecuencia de casos de tinea unguium y tinea pedis en todo el mundo, y que en los últimos 20 años han sido tratados exitosamente con terbinafina o itraconazol.4 Debido a las diferencias que estos hongos parecidos a T. interdigitale presentaron en cuanto al tipo de infecciones (tinea cruris y tinea corporis) y susceptibilidad a la terbinafina, se realizó un análisis polifásico que incluyó estudios morfológicos, fisiológicos y moleculares, lo que demostró que en realidad se trataba de una nueva especie, filogenéticamente relacionada con T. mentagrophytes y T. interdigitale, que recibió el nombre de T. indotineae.5 El surgimiento de esta nueva especie se ha relacionado con el uso generalizado de antimicóticos tópicos con corticosteroides, pero también se ha especulado la posible participación del cambio climático en su aparición.2,6,7

Taxonomía

Desde que se registró el brote de T. indotineae en el norte de la India, se observó que este hongo era morfológicamente parecido a T. interdigitale, pero que por análisis molecular formaba un clado distinto a T. interdigitale y T. mentagrophytes.3 Más tarde, un análisis de filogenia multigénica mostró claramente la delimitación de T. indotineae como una especie distinta de T. interdigitale y T. mentagrophytes.5,7 En la actualidad T. indotineae se encuentra taxonómicamente clasificado en el reino Fungi, división Ascomycota, clase Eurotiomycetes, orden Onygenales, familia Arthrodermataceae, género Trichophyton, especie T. indotineae.5

Características micológicas

De acuerdo con lo reportado por Kano y colaboradores,5 en agar dextrosa Sabouraud (sda) los aislados de T.
indotineae crecen adecuadamente a 24 °C, desarrollando colonias de 5 a 6 cm de diámetro. La morfología colonial se caracteriza por la presencia de colonias planas, de co-
lor blanco, con una superficie similar a la gamuza, con pigmento amarillento a marrón en el reverso. En la morfología microscópica se observan abundantes microconidios subesféricos o piriformes, y en ocasiones se pueden observar hifas en espiral. En agar papa dextrosa (pda) las colonias de T. indotineae son planas, de color blanco a crema, con una superficie pulverulenta y pigmento amarillento a marrón en el anverso. Microscópicamente se observan numerosos microconidios subesféricos o piriformes. Los macroconidios son abundantes, en forma de cigarro, con tres o cuatro septos, lisos, de pared delgada, miden de 6-8 × 20-50 µm. Las hifas en forma de espiral se pueden observan casualmente (figura 1).

A nivel fisiológico, T. indotineae presenta prueba de ureasa negativa, en agar urea de Christensen, después de siete y 14 días de incubación a temperatura ambiente. De la misma manera, la prueba de perforación del cabello in vitro resulta negativa después de cuatro semanas de incubación a temperatura ambiente.

Aspectos clínicos

Las dermatofitosis causadas por T. indotineae se presentan sobre todo en la piel lampiña, como tinea cruris, tinea corporis, o ambas, incluso tinea faciei.8 Aunque otras especies de Trichophyton, como T. mentagrophytes y T. interdigitale, también causan este tipo de infecciones, en el caso de T. indotineae las lesiones cutáneas son extensas, altamente inflamatorias, en ocasiones pruriginosas y el curso suele ser crónico recidivante, difíciles de tratar ya que el hongo suele mostrar resistencia a la terbinafina.8,9 La presentación recalcitrante de estas infecciones se ha asociado, en parte, con el uso de cremas combinadas con esteroides, antibióticos y antifúngicos en dosis subóptimas que resultan de baja eficacia.

Figura 1. Morfología. A: macroscópica de T. interdigitale compatible con T. indotineae. B: Características microscópicas de T. indotineae. (Figura elaborada por la tlc Sandra Benavídez López.)

Al igual que ocurre con otros dermatofitos, T. indotineae es un hongo antropofílico que se ha adaptado adecuadamente a la epidermis, por lo que se transmite con facilidad de persona a persona por contacto físico, o de manera indirecta a través de fomites, como la ropa.10 Al principio, además de los casos registrados en la India, se reportaron casos importados en personas que habían realizado viajes a la India; sin embargo, actualmente en países como Alemania se ha ido aislando T. indotineae en gente que no refiere haber viajado a la India, incluso se ha detectado la propagación del hongo en el ámbito intrafamiliar.11

Hasta ahora son escasos los reportes de infección por T. indotineae en animales. En India se aisló el hongo de un perro, mientras que en Polonia se informó el aislamiento en tres animales no especificados.7 Por lo que se desconoce si existe transmisión zoonótica o si hay animales que participan como reservorio de este patógeno.

Respecto de la distribución geográfica, T. indotineae se ha considerado endémico de la India, ya que muchos de los casos reportados eran en personas que presentaron lesiones en la piel después de haber realizado un viaje a dicho país.12 Sin embargo, actualmente se han informado casos, tanto importados como autóctonos, en distintos países: Japón, Francia, Irán, Alemania, Dinamarca, Polonia, Bélgica, Suiza, Baréin, Emiratos Árabes Unidos, Omán, Grecia, Canadá, Rusia, China y Australia.8,11-15

Métodos de identificación

Dada la estrecha relación filogenética de T. indotineae con T. interdigitale y T. mentagrophytes, los métodos micológicos clásicos (cultivo y análisis morfológico) no son suficientes para identificarlo correctamente. Por lo que la única manera de diferenciarlo de las especies relacionadas es a través de métodos moleculares, en particular la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (pcr) y secuenciación de la región its (its1, 5.8s rrna, its2), la cual permite incluso diferenciar T. indotineae de algunos genotipos de T. interdigitale (i y ii) y de T. mentagrophytes (iii* y ii*).5 Otra forma de identificarlo correctamente es mediante patrones proteicos, ya que Normand y colaboradores16 mejoraron la base de datos en línea de msi-2 maldi-tof agregando 142 patrones proteicos, de los cuales tres corresponden a cepas de T. indotineae. Esta nueva base incrementó la tasa de identificación de este hongo de 5 a 96%, con una sensibilidad del 99.6%, lo que permite la distinción entre T. indotineae y las especies relacionadas filogenéticamente. Hace poco, Batvandi y colaboradores17 diseñaron dos ensayos rápidos y económicos, basados en pcr para la diferenciación entre T. indotineae y otros dermatofitos de importancia médica. Uno de los ensayos consiste en el análisis del polimorfismo en la longitud de los fragmentos amplificados (pcr-rflp), en donde se lleva a cabo la amplificación de las secuencias top2 seguida por la digestión enzimática de los productos de pcr por la enzima de restricción Cfr13I. En el otro ensayo se hizo la amplificación especie específica, por pcr punto final, del locus intergénico c120-287.

Susceptibilidad a antifúngicos

La mayoría las dermatofitosis causadas por T. indotineae no se resuelven con los tratamientos antifúngicos convencionales, que incluyen la terbinafina como medicamento oral de primera línea y los azoles (itraconazol y fluconazol). Esto se debe a la alta frecuencia con la que T. indotineae presenta resistencia, principalmente a la terbinafina. La resistencia a la terbinafina está relacionada con mutaciones puntuales localizadas en el gen sqle que codifica para la enzima diana, la escualeno epoxidasa. En distintos países se ha reportado que las mutaciones más frecuentemente observadas conducen a la sustitución de un solo aminoácido en las posiciones Leu393Ser o Phe397Leu.18

Cabe destacar que algunos aislados de T. indotineae también presentan, in vitro, elevados valores de concentración mínima inhibitoria (cmi) de griseofulvina o fluconazol; sin embargo, dado que no se conocen los valores de corte, no se ha podido definir la relación entre los resultados in vitro y la respuesta clínica.8

Alternativas de tratamiento

Dado que las dermatofitosis por T. indotineae suelen ser refractarias al tratamiento con terbinafina, el uso de itraconazol en una dosis de 100 mg dos veces por día durante cuatro a ocho semanas ha mostrado buenos resultados, mientras que, en algunos casos, ha sido necesario prolongar este tratamiento hasta 12 semanas para lograr la remisión de la dermatofitosis.8 Asimismo, el itraconazol de alta biodisponibilidad (suba, super bioavailability) ha resultado eficaz contra T. indotineae en una dosis de 50 mg dos veces al día durante cuatro a ocho semanas.19 Cabe destacar que el uso de otros antifúngicos, como el fluconazol y la griseofulvina, han demostrado una eficacia limitada debido a que en menos de 50% de los pacientes con tinea corporis o tinea cruris causada por T. indotineae se observa una respuesta clínica adecuada.6,20 Esto enfatiza la necesidad de realizar pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos antes de iniciar el tratamiento.

Conclusiones

Por todo lo anteriormente expuesto, los dermatólogos deben estar alerta ante la presencia de T. indotineae en su entorno para conocer su transmisión local, con la finalidad de proporcionar el manejo terapéutico más adecuado a los pacientes, así como para aportar datos que permitan incrementar el conocimiento sobre la epidemiología de este hongo emergente.

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