Edicion Abril-Junio 2019 / Volumen 17-Número 2

Mucocutaneous Hyperpigmentation Induced by Hydroxychloroquine in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus

Laura Guadalupe Medina Andrade,1 Diego Olin Pérez Rojas,1 Guillermo Ramos Rodríguez2 y Fernando López Vázquez3

1 Médico residente de Dermatología.

2 Médico adscrito al Servicio de Anatomía Patológica

3 Médico adscrito al Servicio de Dermatología

Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado (issste).

RESUMEN:

La hiperpigmentación por cloroquina es un efecto adverso bien conocido por el consumo de este fármaco, la cual se presenta algunos meses después de iniciar el tratamiento y afecta la piel y las mucosas. Sin embargo, este efecto adverso se ha descrito con menos frecuencia en pacientes a los que se les prescribe hidroxicloroquina, aunque son pocos los casos reportados en la literatura. En este estudio presentamos el caso de una mujer de 58 años con lupus eritematoso sistémico en tratamiento con hidroxicloroquina, a quien se diagnosticó con hiperpigmentación mucocutánea.

Palabras clave: : hiperpigmentación, hidroxicloroquina, lupus eritematoso sistémico.

ABSTRACT:

Chloroquine-induced hyperpigmentation is a well-known side effect of this drug, it affects skin and mucous a few months after initiating treatment. This side effect has been described rarely with hydroxychloroquine, with only a few case reports. We present a 58-year-old female with systemic lupus erythematosus and mucocutaneous hyperpigmentation induced by hydroxychloroquine.

Key Words: hyperpigmentation, hydroxychloroquine, systemic lupus erythematosus.

Introducción

Los antimaláricos son extensamente usados en medicina. Durante la segunda Guerra Mundial, la cloroquina se convirtió en un fármaco popular para la prevención y tratamiento de la malaria. Su derivado, la hidroxicloroquina, fue desarrollada en la década de 1950, y en la actualidad se utiliza también para el tratamiento de padecimientos dermatológicos como lupus eritematoso sistémico, porfiria cutánea tarda, sarcoidosis cutánea, dermatomiositis, liquen plano y fotodermatosis, entre otras.1,2

Los efectos adversos más comunes y usualmente de moderada intensidad, son síntomas gastrointestinales, cefalea, cambios electroencefalográficos, defectos visuales, fotosensibilidad, urticaria y erupciones.1 La hiperpigmentación posterior a la toma de este fármaco es un efecto adverso bien conocido,2,3 más de 25% de los pacientes caucásicos que reciben antimaláricos como cloroquina, quinacrina o amodiaquina por al menos cuatro meses desarrollan hiperpigmentación;4-6 sin embargo, la hiperpigmentación secundaria a consumo de hidroxicloroquina es poco común y existen muy pocos casos publicados,7-11 es posible que esto se deba a que este fármaco posee dos tercios del efecto de la cloroquina.2

Presentamos el caso de una paciente con lupus eritematoso sistémico con tratamiento con hidroxicloroquina, que desarrolló hiperpigmentación en la piel y las mucosas.

Caso clínico 

Mujer de 58 años, originaria y residente de la Ciudad de México, con antecedente de hipertensión arterial sistémica y diagnóstico de lupus eritematoso sistémico de cuatro años, sin reactivaciones recientes. Dijo que no tiene otros antecedentes personales relevantes y contaba con estudios paraclínicos dentro de parámetros normales.

La paciente acudió a consulta, referida por el Servicio de Reumatología, porque presentaba hiperpigmentación difusa en la cara, la mucosa oral, el cuello y la espalda de un año de evolución, asintomática, la cual inició cuatro meses después del tratamiento con hidroxicloroquina 200 mg/día por vía oral.

Durante la exploración física se observó dermatosis diseminada, bilateral y con tendencia a la simetría en la cara, los labios, la mucosa oral, el tronco posterior en la región interescapular y en las palmas (figuras 1 y 2) caracterizada por máculas confluentes de gran tamaño que ocasionan hiperpigmentación difusa azul-grisácea.

Con la sospecha diagnóstica de hiperpigmentación mucocutánea secundaria a uso de hidroxicloroquina, se decidió tomar una biopsia de piel por sacabocado. El estudio histopatológico (figura 3A) reportó espongiosis discreta, infiltrado inflamatorio perivascular linfocitario en dermis superficial, la presencia de abundantes melanófagos y depósito intersticial y perivascular de pigmento melánico, el cual se evidenció con la tinción de Fontana Masson (figura 3B). Los hallazgos reportados fueron compatibles con hiperpigmentación por fármacos.

Con lo anterior se realizó el diagnóstico clínico-patológico de hiperpigmentación por hidroxicloroquina.

Se indicó suspender la ingesta del fármaco, y se sustituyó por azatioprina; se envió a la paciente a valoración oftalmológica, la cual no reveló alteraciones. La paciente mostró disminución leve, lenta y progresiva de la dermatosis.

Discusión

El primer caso que describió la hiperpigmentación secundaria por consumo de hidroxicloroquina se publicó en 1992,12 desde entonces, se ha reportado la afección en diversas localizaciones del cuerpo.

Figura 1. A) Hiperpigmentación difusa de color azul-gris en la cara. B) Fotografía de la paciente después del tratamiento con hidroxicloroquina.

 

Figura 2. A) Hiperpigmentación azul-grisácea en la lengua, B) en la región interescapular, y C) en las palmas.

Figura 3. A) Estudio histopatológico en donde se observa leve infiltrado inflamatorio perivascular de linfocitos y numerosos melanófagos en la dermis (h&e 20x). B) Acercamiento (Fontana Masson 40x).

Se ha descrito que la afección secundaria a hidroxicloroquina tiende a ser más localizada y menos intensa que con otros fármacos antimaláricos, y que la ubicación más frecuente en la cara, el cuello y las piernas. Esta dermatosis se presenta entre siete y 36 meses (mediana de nueve meses) después de iniciar el tratamiento con dosis diarias de 200 hasta 400 mg.6,8,11-22 También puede haber daño a la mucosa oral, así como al lecho ungueal.6 En el caso de nuestra paciente, la hiperpigmentación apareció cuatro meses posterior al inicio del tratamiento y ésta involucró piel y mucosas.

Los mecanismos responsables de la mayoría de las hiperpigmentaciones inducidas por fármacos son tres: acumulación de melanina, acumulación de la sustancia y síntesis de pigmentos especiales;6 igualmente se han descrito reacciones fototóxicas y fotoalérgicas asociadas a hidroxicloroquina con dosis mínima eritematosa disminuida,23 lo que apoya la teoría de una pigmentación desencadenada por fármacos fotoinducida.7 En el caso de la hidroxicloroquina existe discusión acerca de si el pigmento se trata de melanina7,11,18,21,24,25 o de hemosiderina,17,20 así como el mecanismo exacto de producción de dicha hiperpigmenación; 26 sin embargo, se propone que la hidroxicloroquina estimula de manera directa los melanocitos25 y que el antimalárico se une a la melanina, lo que histológicamente se detecta como gránulos de ambas sustancias formando un complejo.27

Algunos autores mencionan que el efecto adverso de la hiperpigmentación asociada al consumo de hidroxicloroquina es poco probable en dosis menores a la máxima recomendada de 6.5 mg/kg de peso ideal al día,2 otros mencionan que no hay factor predictor conocido de quién desarrollará la hiperpigmentación;5 en nuestra paciente se calculó una dosis de 3.6 mg/kg de peso ideal al día.

Los diagnósticos diferenciales a tomar en cuenta ante la sospecha de hiperpigmentación cutánea secundaria a hidroxicloroquina incluyen melasma, eritema discrómico perstans, enfermedad de Addison, hemocromatosis, hipertiroidismo, deficiencia de vitamina b12,7 consumo de metales pesados, uso de sulfadiazina de plata y posterior fotoexposición, hiperpigmentación inducida por fármacos como benzodiacepinas, hormonas, amiodarona, zidovudina, agentes quimioterapéuticos (bleomicina, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, ciclosporina) y tetraciclinas, entre otros.27-28 En el caso de nuestra paciente se descartaron los diagnósticos diferenciales previamente mencionados.

El tratamiento consiste en suspender la hidroxicloroquina, lo que lleva a un decremento espontáneo gradual de la hiperpigmentación,16,17,29 esto ocurre en un rango de dos y 36 meses.2,6,21 La relación entre hiperpigmentación por hidroxicloroquina y toxicidad ocular no es clara,10 sin embargo se recomienda un seguimiento oftalmológico cuidadoso para valorar retinopatía.11,29

Conclusión

La hiperpigmentación cutánea puede presentarse de forma generalizada o localizada y es posible que se deba a múltiples causas. Cuando se prescribe hidroxicloroquina es necesario considerar la posibilidad remota de hiperpigmentación cutánea que parece ser dosis dependiente; se debe tomar en cuenta la suspensión del fármaco en caso de aparición de este efecto. Además del examen oftalmológico periódico, se debe realizar un planteamiento diagnóstico de la dermatosis, considerando las múltiples causas de hiperpigmentación mucocutánea, y ofrecer un seguimiento dermatológico a los pacientes que la presentan.

Bibliografía

  1. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P et al., Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review, Ann Rheum Dis 2010; 69:20-8.
  2. Ochsendorf F, Use of antimalarials in dermatology, J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8:829-45.
  3. Tenenbaum L y Tuffanelli D, Antimalarial agents. Chloroquine, hydroxychloroquine, and quinaquine, Arch Dermatol 1980; 116:587-91.
  4. Hendrix J y Greer K, Cutaneous hyperpigmentation caused by systemic drugs, Int J Dermatol 1992; 31:458-66.
  5. Dereure O, Drug-induced skin pigmentation. Epidemiology, diagnosis and treatment, Am J Clin Dermatol 2001; 2:253-62.
  6. Melikoglu MA, Melikoglu M, Gurbuz U et al., Hydroxychloroquine-induced hyperpigmentation: a case report, J Clin Pharm Ther 2008; 33:699-701.
  7. Kasper R, Flueckinger B, Gobbi S et al., Hydroxychloroquine-induced hyperpigmentation, J Dtsch Dermatol Ges 2014; 12(2):158-61.
  8. Jallouli M, Frances C, Piette J et al., Hydroxychloroquine-induced pigmentation
    in patients with systemic lupus erythematous: a case-control study, jama Dermatol 2013; 149: 935-40.
  9. Skare T, Ribeiro C, Souza F et al., Antimalarial cutaneous side effects: a study in 209 users, Cutan Ocul Toxicol 2011; 30:45-9.
  10. Mir A, Booyd K, Meehan S et al., Hydroxycholoroquine-induced hyperpigmentation, Dermatol Online J 2013; 19(12):20723.
  11. Kalampalikis A, Goetze S y Elsner P, Isolated hyperpigmentation of the oral mucosa due to hydroxychloroquine, J Dtsch Dermatol Ges 2012; 10:921-2.
  12. Veraldi S, Schianchi-Veraldi R y Scarabelli G, Pigmentation of the gums following hydroxychloroquine therapy, Cutis 1992; 49:281-2.
  13. True D, Bryant L, Harris M et al., Clinical images: hydroxychloroquine associated mucocutaneous hyperpigmentation, Arthritis Rheum 2002; 46(6):1698.
  14. Millard T, Kirk A y Ratnavel R, Cutaneous hyperpigmentation during therapy with hydroxychloroquine, Clin Exp Dermatol 2004; 29(1):92-3.
  15. Reynaert S, Setterfield J y Black M, Hydroxychloroquine-induced pigmentation in two patients with systemic lupus erythematosus, J Eur Acad Dermatol Venerol 2006; 20(4):487-8.
  16. Amichai B, Gat A y Grunwald M, Cutaneous hyperpigmentation during therapy with hydroxychloroquine, J Clin Rheumatol 2007; 13:113.
  17. Rood MJ, Vermeer MH y Huizinga TW, Hyperpigmentation of the skin due to hydroxychloroquine, Scand J Rheumatol 2008; 37:158.
  18. Puri PK, Lountzis NI, Tyler W et al., Hydroxychloroquine induced hyperpigmentation: the staining pattern, J Cutan Pathol 2008; 35:1134-7.
  19. Morrison L, Nordlund J y Heffernan M, Persistent cutaneous hyperpigmentation duo to hydroxychloroquinone one year after therapy discontinuation, Dermatol Online J 2009; 15(12):15.
  20. Kalabalikis D, Patsatsi A, Trakatelli MG et al., Hyperpigmented forearms and nail: a quiz, Acta Derm Venereol 2010; 90:657-9.
  21. Cho E, Kim B, Park E et al., Hydroxychloroquine induced hyperpigmentation, J Dermatol 2012; 39:859-60
  22. Jallouli M, Leroux G, Halabi-Tawil M et al., Skin pigmentation in a patient with systemic lupus erytematosus, Rev Med Interne 2010; 31(8):566-7.
  23. Lisi P, Assalve D y Hansel K, Phototoxic and photoallergic dermatitis caused by hydroxychloroquine, Contact Dermatitis 2004; 50:255-6.
  24. Lerman M, Karimbux N, Guze K et al., Pigmentation of the hard palate, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009; 107:8-12.
  25. Savage N, Barber M y Adakins K, Pigmentary changes in rat oral mucosa following antimalarial therapy, J Oral Pathol 1986; 15:468-71.
  26. Lippard V y Kauer G, Pigmentation of the palate and subungual tissues associated with suppressive quinacrine hydrochloride therapy, Am J Trop Med Hyg 1945; 25:469-71.
  27. Kleinegger C, Hammond H y Finkelstein M, Oral mucosal hyperpigmentation secondary to antimalarial drug therapy, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Rdiol Endod 2000; 90:18994.
  28. Mattsson U, Halbritter S, Mörner S et al., Oral pigmentation in the hard palate associated with imatinib mesylate therapy: a report of three cases, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2011; 111:12-6.
  29. Tracy C, Blakey B, Parker G et al., Hydroxychloroquine-induced hyperpigmentation, J Clin Rheumatol 2013; 19:292.