Paraneoplastic Dermatoses

Juana Irma Garza Chapa¹ y Jorge Ocampo Candiani²

1 Residente de dermatología
2 Jefe del Departamento de Dermatología
Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González, uanl.

Introducción

La piel desempeña un rol crítico para detectar diversas enfermedades internas, en las que las neoplasias malignas no son la excepción.¹ Ocasionalmente, en ella se puede observar el primer signo de malignidad, ya sea en forma de metástasis, por involucramiento directo de la piel por la neoplasia o bien en forma de síndromes cutáneos paraneoplásicos (spc), también llamados dermatosis paraneoplásicas (dpn).^1-4 Se estima que aproximadamente entre 7 y 15% de los pacientes con cáncer presentarán un spc al inicio de su enfermedad de cualquier tipo, mientras que hasta 50% de los pacientes mostrarán algún síndrome paraneoplásico en el transcurso de su enfermedad.⁴

Las dermatosis paraneoplásicas consisten en un grupo heterogéneo de manifestaciones clínicas que aparecen como manifestación de los efectos a distancia que puede ejercer una neoplasia.^2,5 Hasta ahora se han descrito más de 30 síndromes paraneoplásicos cutáneos (spc).⁴ Los spcocupan la segunda manifestación paraneoplásica en frecuencia, y sólo son superados por las enfermedades paraneoplásicas endocrinológicas.² La presentación varía ampliamente: desde como signo inicial de una neoplasia desconocida, preceder al diagnóstico de la neoplasia, ocurrir tardíamente en el curso de la enfermedad o constituir el primer signo de recurrencia.⁴

Los criterios para identificar una dpn fueron establecidos por Curth en 1976. Actualmente se conocen criterios mayores y menores, que se describen en la tabla 1.⁶ Actualmente basta con que se cumplan los criterios mayores para establecer su diagnóstico.

 

Tabla 1. Postulados de Curth

A la fecha se han descrito más de 30 dpn; sin embargo, la asociación entre dpn y neoplasias malignas no siempre es directa, de manera que las dermatosis paraneoplásicas pueden clasificarse de acuerdo con si tienen una alta, moderada o baja probabilidad de asociarse a una neoplasia maligna. Por su mayor asociación con neoplasias malignas, a continuación se describen la acroqueratosis paraneoplásica, la hipertricosis lanuginosa adquirida, el eritema gyratum repens y el pénfigo paraneoplásico, además de la ictiosis adquirida.^2,3

Acroqueratosis paraneoplásica

La acroqueratosis paraneoplásica o síndrome de Basex (sb) fue descrito por primera vez en 1965 por Basex en un paciente con cáncer del seno piriforme. Hasta ahora en la literatura se han reportado 140 casos, todos ellos en hombres caucásicos y mayores a 40 años. En 100% de los casos se ha asociado con una neoplasia maligna.^7-9

En general el sb se presenta como lesiones cutáneas psoriasiformes representadas como placas eritemato-violáceas descamativas simétricas de predominio acral, en orejas, nariz, mejillas y partes distales de las extremidades.^8,9 Involucra el lecho ungueal en más de 75% de los casos ocasionando distrofia ungueal, hiperqueratosis subungueal, onicolisis y/o pigmentación amarillenta.^6,9 En la histopatología se puede apreciar hiperqueratosis, paraqueratosis focal, acantosis, necrosis aislada de queratinocitos e infiltrado inflamatorio linfohistiocítico perivascular.^5-7

Actualmente se desconoce la fisiopatología, pero se sospecha de un mecanismo inmunológico caracterizado por la reacción cruzada entre los anticuerpos contra el tumor y los antígenos en la membrana basal y epidermis. Se han encontrado depósitos de inmunoglobulinas de tipo iga,igg, igm así como de complemento (c3) en la membrana basal. También se ha asociado con una secreción por el tumor de factor transformador de crecimiento, hipovitaminosis y susceptibilidad genética hla-a3 y hla b8.^6,9

Las neoplasias que más se asocian a sb son del tipo carcinoma espinocelular, principalmente del tracto respiratorio y digestivo superior.^8,9 En un estudio realizado por Bolognia et al. se reportó asociación con las siguientes neoplasias: en 55% de los casos con cáncer de orofaringe y laringe, 17.7% cáncer de pulmón, 16% presentaron cáncer de origen desconocido, 16% esófago, 10.6% próstata y casos aislados de carcinoma de hígado, estómago, timo, útero, vulva y mo. Estos autores también encontraron que en 67% de los casos con sb los hallazgos cutáneos precedieron al diagnóstico de malignidad en un promedio de 11 meses.⁸

Es importante hacer el diagnóstico diferencial con la psoriasis de inicio tardío, eccema recalcitrante, micosis fungoide e infecciones micóticas. El tratamiento para 
estos pacientes consiste en tratar neoplasia de base, presentando mejoría de la dermatosis en 90-95% de los casos.^1,7 Se han reportado algunos casos de pacientes tratados con esteroides tópicos y sistémicos, etretinato, ácido salicílico, análogos de la vitamina D tópicos y puva con resultados variables.^8,9 Su reaparición indica recurrencia de la neoplasia.⁷

Hipertricosis lanuginosa adquirida

La hipertricosis lanuginosa adquirida (hla) fue descrita por primera vez en 1865 en una paciente con cáncer de mama.^10,11 Existen alrededor de 60 casos descritos en la literatura, en los que predominan mujeres entre 40 y 70 años y tiene una alta asociación con malignidad.^3,6

Se caracteriza por un desarrollo abrupto de lanugo, que consiste en pelos delgados, no pigmentados, de predominio en la cara, la nariz y las orejas, pero pueden extenderse hacia el tronco, las axilas y las extremidades (figura 1). No se presenta en palmas, plantas y genitales.¹⁰ Se asocia con otras alteraciones como estomatitis, glositis, hipertrofia de lengua y alteraciones del gusto,⁷ además de síntomas generales como pérdida de peso, diarrea y adenopatías.^3,4 La histología se caracteriza por pelos pequeños implantados horizontalmente o de forma paralela a la epidermis. Los folículos se encuentran rodeados de pequeños mantos que representan conductos sebáceos inmaduros.⁵ La fisiopatología es desconocida, pero se ha encontrado asociación con un factor de crecimiento secretado por el tumor^.3,4,6

 

Figura 1. Hipertricosis lanuginosa adquirida.

 

Usualmente esta dpn aparece tardíamente, cuando el tumor ya es metastásico, pero existen reportes de que puede aparecer hasta dos años y medio antes del diagnóstico de la neoplasia o hasta cinco años después.^3,7 Se considera un indicador de mal pronóstico, y se da una supervivencia de tres años después del diagnóstico.³ En mujeres se asocia con neoplasias de colon, pulmón y mama, mientras que en hombres se relaciona con neoplasias de pulmón y colon.¹¹ Se han reportado casos aislados de otras neoplasias de útero, vesícula biliar y páncreas.^5,6,11 El diagnóstico diferencial de hla paraneoplásica se debe realizar con el hirsutismo, la hipertricosis por medicamentos o la asociada a enfermedades sistémicas. El tratamiento consiste en la electrólisis, depilación o rasurado.^3,6

Eritema gyratum repens

Gammel lo describió en 1952 en una paciente con cáncer de mama metastásico. Está muy asociado con malignidad en más de 80% de los casos.^3,7,12 Tiende a afectar mayormente a hombres en relación 2:1, con una edad promedio de 63 años.⁷

Se caracteriza por lesiones máculo-eritematosas concéntricas sobreelevadas, separadas por áreas de piel sana, en forma de bandas, acompañadas de fenómenos descamativos, que se van desplazando hasta 1 cm por día.^3,10,13 Afectan sobre todo el tronco, pero también pueden aparecer en la piel en toda su extensión, aunque nunca en palmas y plantas. Son típicamente pruriginosas.¹² En la histopatología se observan hiperqueratosis leve a moderada, paraqueratosis, espongiosis e infiltrado linfocítico perivascular.^5,12 El mecanismo fisiopatológico es desconocido, sin embargo, se sospecha de un mecanismo inmunológico por una reacción cruzada con antígenos de la membrana basal y la epidermis.¹² Existen reportes de depósitos granulares de igg y c3 encontrados en la membrana basal, pero éstos resultados no han sido hallazgos constantes.¹²

Los síntomas cutáneos pueden preceder, acompañar o presentarse después de haber diagnosticado la neoplasia. En una revisión de casos se encontró que en 80% el eritema precedió el diagnóstico de cáncer en un promedio de nueve meses, y 84% estaban asociados a malignidad.1Solamente se ha reportado en caucásicos. Se asocia con cáncer broncogénico en 32% de los casos, esófago 8%, mama 6% y primario desconocido 6%. También se ha informado su asociación con cáncer cervicouterino, gástrico, de vejiga, próstata y el mieloma múltiple, entre otros.^3,6,12

El egr se debe diferenciar del eritema anular centrífugo y del eritema crónico migratorio; existe una variedad de egr benigno asociado con tuberculosis, calcinosis y síndrome de crest. Sin embargo, todos aquellos pacientes que desarrollen el cuadro eruptivo deben asumirse como una neoplasia subyacente y realizar un chequeo exhaustivo.^3,5,12

De acuerdo con informes de casos, en general la resección de la neoplasia produce la resolución completa en un lapso de seis semanas. En ciertos casos se han usado esteroides sistémicos o tópicos, teniendo éxito limitado; también se ha utilizado vitamina A, azatioprina y antihistamínicos.^3,7,12

Pénfigo paraneoplásico

El pénfigo paraneoplásico (pp) es una entidad relativamente nueva que responde a la definición de dermatosis paraneoplásica, fue descrito en 1990 por Anhalt et al.^14,15 Se ha encontrado sobre todo en hombres de 45 a 70 años. En dos tercios de los casos la neoplasia se identificó antes de la aparición de la dermatosis.¹⁵

Se caracteriza por una erupción mucocutánea polimorfa, con afección de la mucosa oral en 100% de los pacientes, siendo éste el primer signo en aparecer en casi la mitad de los casos.^15,16 Las lesiones cutáneas pueden presentarse de manera polimorfa y se han descrito cinco variantes clínicas de presentación: tipo pénfigo vulgar, tipo eritema multiforme, tipo penfigoide ampolloso, tipo enfermedad de injerto contra huésped y tipo liquen plano.^16-19 Estos patrones morfológicos de afección cutánea pueden presentarse de manera concomitante en el mismo paciente o cambiar durante el curso de la enfermedad¹⁷ (figura 2).

 

Figura 2. Pénfigo paraneoplásico

Usualmente la localización de las lesiones es en tronco y extremidades proximales, también es frecuente la afectación palmo-plantar y la parioniquia o perionixis. La conjuntiva puede verse afectada en dos terceras partes de los pacientes, así como el área genital, además de presentar afección de mucosa esofágica, nasofaríngea, vaginal, labial y perianal.^15,19 Anhalt et al. describieron los primeros criterios diagnósticos que posteriormente fueron revisados por Camisa y Helm, quienes los dividieron en mayores y menores (tabla 2); para realizar el diagnóstico de pp se requiere de los tres criterios mayores o de dos mayores y dos menores.^14,20

 

Tabla 2. Criterios diagnósticos de pénfigo paraneoplásico

 

Se cataloga como un proceso autoinmune que involucra respuesta humoral y celular, mediado por autoanticuerpos de tipo igg dirigidos contra moléculas de adhesión celular de la epidermis, que ocasionan apoptosis de las células basales lo que a su vez provoca hendiduras epiteliales. Se cree que los anticuerpos son dirigidos contra el tumor y manifiestan reactividad cruzada contra varias proteínas epidérmicas.¹⁹ El marcador serológico clave es la presencia de anticuerpos antiplakina: periplakina, envoplakia, desmoplakina i y desmogleína i principalmente.^5,15 también se encuentran anticuerpos dirigidos contra desmogleína 3 y 1, los cuales se cree que juegan un rol en las etapas iniciales del desarrollo del pénfigo paraneoplásico.¹⁶ Sin embargo no es exclusivo de la piel, ya que también se han identificado depósitos de autoanticuerpos en otros tejidos y epitelios, por ejemplo en epitelio de vías aéreas superiores, riñón, vejiga urinaria, músculo liso y estriado.^16,19

Se asocia principalmente con neoplasias hematológicas; en una revisión de 163 casos de pacientes con pénfigo paraneoplásico realizada por Kaplan et al., la gran mayoría (84%) de los casos correspondieron a neoplasias o desórdenes hematológicos, como linfoma no Hodgkin (38.6%) y leucemia linfocítica crónica (18.4%), también con enfermedad de Castleman (18.4%), macroglobulinemia de Waldenstrom (6%) y timoma (6 por ciento).¹⁷

En cuanto a su relación con neoplasias no hematológicas, éstas representaron 16% de los casos, entre ellos se encontraron los carcinomas de origen epitelial en 8.6% de los casos, seguidos por los sarcomas de origen mesenquimatoso (6%) y se encontró un caso relacionado con melanoma maligno.¹⁷ Los casos de carcinomas fueron sobre todo adenocarcinomas, algunos espinocarcinomas y un carcinoma broncogénico, mientras que los casos de sarcomas fueron dados por leiomiosarcoma, liposarcoma, tumor maligno de la vaina nerviosa, sarcoma poco diferenciado, sarcoma de células reticulares, sarcoma de células dendríticas y tumor inflamatorio miofibroblástico. En niños y adolescentes se asocia, en primer lugar, con enfermedad de Castleman.^15,17

En cuanto a la histopatología, es variable dependiendo del espectro de presentación clínica, pero existen algunos hallazgos característicos como acantolisis, formación de ampollas intraepidérmicas y dermatitis de interfaz, además de hendiduras con queratinocitos necróticos dispersos.^15,16 En la inmunofluorescencia directa de la piel y mucosas perilesional se pueden observar tres patrones de presentación: lineal de igg y c3 a lo largo de la unión dermoepidérmica (tipo penfigoide), con depósitos intercelulares de igg y c3 (tipo pénfigo) o una combinación de ellos.^5,15,21 En la if indirecta el suero del paciente reacciona con epitelio simple, transicional y columnar, además de con epitelio estratificado escamoso.²¹ En la inmunoprecipitación los anticuerpos reaccionan con proteínas intracelulares de la familia de genes de plakinas, entre ellas se encuentran la plectina (>400 kd), la desmoplakina i (250 kd), el antígeno del penfigoide ampolloso 1 (230 kd), envoplakina, desmoplakina ii (210 kd), periplakina (190 kd) y un polipéptido no identificado de 170 kd. También se han reportado autoanticuerpos contra la desmogleina 3 y 1.¹⁹

De entre los hallazgos anteriores, la asociación con una neoplasia linfoide la if indirecta positiva en vejiga de rata y la detección de envoplakina (210 kd) y/o periplakina (190 kd) en la inmunoprecipitación son los más sensibles y específicos para el diagnóstico de pénfigo paraneoplásico.¹⁶

En el diagnóstico diferencial se deben descartar el pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Jonhson.²²

El manejo aún no está bien establecido, pero en general se inicia con el tratamiento de la neoplasia subyacente y con corticoesteroides sistémicos en dosis altas, aunque típicamente es refractario a tratamiento, sobre todo las lesiones orales.^13,16 Otros tratamientos que se han utilizado se basan en la combinación de dosis elevadas de prednisona y otros inmunosupresores, como ciclosporina, ciclofosfamida o azatioprina, induciendo resultados variables. También es posible usar inmunoglobulina iv, y son prometedoras nuevas drogas con blanco en linfocitos B y T, entre ellas rituximab, daclizumab y alemtuzumab.^13,15,16

Esta afección se considera un indicador de mal pronóstico, ya que 90% de los pacientes morirán en los dos años posteriores al diagnóstico, generalmente por sobreinfecciones e insuficiencia respiratoria secundaria a bronquiolitis obliterante.^4,16

Debido a sus características que lo diferencian del pénfigo vulgar y del pénfigo foliáceo, así como su diverso espectro de presentación clínico-patológica, Nguyen et al. proponen el término “síndrome autoinmune multiorgánico paraneoplásico” para englobar y describir de una mejor manera esta enfermedad.¹⁹

Xantogranuloma necrobiótico

El xantogranuloma necrobiótico (xgn) fue descrito en 1980 por Kossard y Winkelmann; actualmente se reportan 110 casos en la literatura. La presentación clínica corresponde a un infiltrado de histiocitos, caracterizado por múltiples pápulas induradas rojo-amarillentas y nódulos subcutáneos, que pueden coalescer para formar grandes placas que tienden a ulcerarse.^3,4,6 Las lesiones se ubican principalmente en la región periorbitaria, párpados y cara. También se puede presentar en tronco y extremidades de forma simétrica, en especial en cicatrices (figura 3). En su forma periocular comúnmente se acompaña de proptosis, blefaroptosis, escleritis, queratitis o restricción de movilidad ocular. Además de los infiltrados cutáneos, se han descrito casos de pacientes con involucramiento sistémico con granulomas en vías respiratorias o corazón.⁶

 

Figura 3. Xantogranuloma necrobiotico.

 

La histopatología se caracteriza por un infiltrado de granulomas linfohistiocíticos con necrobiosis, hendiduras de colesterol características y focos granulomatosos compuestos por histiocitos, células espumosas y células gigantes multinucleadas.⁵ Su etiología es desconocida, sin embargo se ha planteado la hipótesis de un fenómeno reactivo. Un reporte reciente sugiere una posible causa infecciosa, ya que se detectaron espiroquetas (Borrelia spp.) en lesiones de xgn, aunque su relación no es clara.⁶ El 80% de los pacientes tiene gammapatía monoclonal igg-kappa, pudiendo ocurrir transformación a mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico u otros trastornos linfoproliferativos, los cuales es posible que aparezcan varios años antes o después del desarrollo de la dermatosis, por lo que estos pacientes deben tener un seguimiento estrecho. La mayoría de los pacientes tiene buen pronóstico.^3,5,6

El tratamiento se basa en prednisona oral y clorambucil, aunque otras alternativas son los agentes alquilantes, melfalán, ciclofosfamida, talidomida, interferón y radioterapia. Algunos pacientes han mostrado mejoría e incluso curación después de ser sometidos a transplante autólogo de células madre. El tratamiento quirúrgico reporta una alta tasa de recurrencia, de hasta 42%, y el desarrollo de lesiones más grandes en el área de cicatriz. A pesar del tratamiento de la discrasia sanguínea subyacente, las lesiones del xgn pueden persistir o incluso empeorar.^3,6

Ictiosis paraneoplásica

La ictiosis paraneoplásica es una ictiosis adquirida, que consiste en una alteración de la queratinización, no hereditaria.¹³ Clínicamente se presenta con xerosis cutánea y múltiples escamas en forma de escama de pescado, que varían en tamaño desde 1 mm hasta mayores de 1 cm, y coloración diversa que puede ir desde el blanco, al gris o café y pueden ser pruriginosas.^7,23 Afecta predominantemente regiones extensoras de las extremidades, en especial las inferiores y el tronco^23,24 (figura 4).

 

Figura 4. Ictiosis paraneoplasica.

Habitualmente se presenta en adultos mayores, y su aparición se relaciona con el desarrollo de alguna enfermedad sistémica subyacente, además de asociarse con neoplasias internas, también se puede relacionar con desórdenes metabólicos, endocrinos, autoinmunes, infecciosos, nutricionales y renales, por ejemplo: mala nutrición, hipotiroidismo, sarcoidosis, lepra y estados inmunocomprometidos, incluso después del uso de ciertos medicamentos.^7,23 En el caso de neoplasias malignas, la relación temporal entre la aparición de la dermatosis y la malignidad es desconocida, pudiendo preceder el diagnóstico de malignidad desde tres semanas hasta diez años.²⁵

Tiende a afectar más a los hombres, sin alguna preferencia racial o étnica. Puede ocurrir de manera sincrónica con otros síndromes paraneoplásicos, como dermatomiositis, eritema gyratum repens y síndrome de Bazex.⁷

La ictiosis adquirida paraneoplásica se asocia a linfoma de Hodking (lh) hasta en 70% de los casos, sin embargo, también se ha documentado su relación con diversas enfermedades linfoproliferativas, como mieloma múltiple y linfoma de células T; los tumores de órganos sólidos (mama, pulmón, ovario, cérvix e hígado) se asocian con menor frecuencia.^3,23,24 La fisiopatología es desconocida, sin embargo, en los casos asociada a lh, se puede deber a absorción disminuida de vitamina A.³ Por otro lado, se ha sugerido que el factor transformador de crecimiento alfa, secretado por células tumorales, pudiera estar implicado en su patogénesis.²³

En la histopatología se observa hiperortoqueratosis compacta o laminar, acantosis moderada y adelgazamiento o ausencia de la capa granular, sin infiltrado inflamatorio en la dermis.²³

El tratamiento se debe enfocar a tratar la malignidad de base, ya que la dermatosis mejora con el tratamiento de la neoplasia. Se recomienda el uso de hidratantes y emolientes cutáneos, así como la remoción de la escama mediante el uso de queratolíticos, como ácido salicílico, alfa-hidroxiácidos o urea.^7,23

Conclusiones

Es importante el reconocimiento y diagnóstico de las dermatosis paraneoplásicas, ya que pueden ser el primer signo de la presencia de neoplasias malignas ocultas, brindando oportunidades a los médicos para realizar un diagnóstico temprano y de esta manera ofrecer un tratamiento oportuno. Si bien no son dermatosis comunes, no deben pasarse por alto y deben buscarse intencionadamente en aquellos pacientes en los que se sospeche la presencia de una neoplasia oculta, e incluso en los pacientes con diagnóstico ya establecido de malignidad, debido a que pueden manifestarse como el primer signo de recurrencia e incluso pueden tener utilidad como marcadores pronósticos de la evolución de la neoplasia.