Edicion Octubre - Diciembre 2020 / Volumen 18 - Número 4

News in the Treatment of Melasma

Alejandra Guadalupe Dagdug Villegas,1 Cindy Guevara Hernández2e Ivonne Arellano Mendoza3

1 Residente de la especialidad de Dermatología

2 Residente de la especialidad de Dermatología

3 Jefe del Servicio de Dermatología

Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Ciudad de México

RESUMEN:

El melasma es un trastorno de la hiperpigmentación que afecta principalmente a mujeres, en su patogénesis se han identificado factores como la exposición crónica a la radiación ultravioleta, luz visible, estimulación hormonal y factores genéticos. Se caracteriza por manchas reticuladas, irregulares, de color marrón, en áreas de la piel expuestas al sol.

Histológicamente se observa aumento de melanina en la epidermis y/o en la dermis, además de hallazgos de fotoenvejecimiento como elastosis solar, disrupción de la membrana basal, aumento de la vascularización e incremento en el número de mastocitos.

Las metas en el manejo del melasma son: reducir la intensidad del pigmento, disminuir el área de mancha, prevenir la recurrencia y mejorar la calidad de vida del paciente. El tratamiento de primera línea incluye la utilización de agentes despigmentantes tópicos, hasta ahora considerados el estándar de oro, ya sea solos o en combinación para crear sinergia; así como evitar factores agravantes como la exposición intensa a la radiación uva, uvb, infrarroja y luz visible, el uso de anticonceptivos hormonales y fármacos fotosensibilizantes.

Palabras clave: melasma, tratamiento, despigmentantes, hidroquinona, retinoides.

ABSTRACT:

Melasma is a hyperpigmentation disorder that mainly affects women, pathogenesis factors include chronic exposure to ultraviolet radiation, visible light, hormonal stimulation and genetic factors. It is characterized by irregular, brown, reticulated spots on skin exposed areas to the sun.

Histologically, increased melanin is observed in the epidermis and/or dermis, in addition to photoaging findings, such as solar elastosis, disruption of the basement membrane, increased vascularization and an increase in the number of mast cells.

The goals in the management of melasma are: reduce the intensity of the pigment, decrease the area of the spot, prevent recurrence and improve the quality of life of the patient. First-line treatment includes the use of topical depigmenting agents, hitherto considered the gold standard, either alone or in combination to create synergy; as well as avoiding aggravating factors such as intense exposure to uva, uvb, infrared and visible light radiation, the use of hormonal contraceptives and photosensitizing drugs.

Keywords: melasm, treatment, depigmenting, hidroquinone, retinoids

Introducción

El melasma es un trastorno de la hiperpigmentación adquirido que afecta principalmente a mujeres de entre 30 y 40 años, con mayor frecuencia de fototipos altos. La prevalencia oscila entre 8.8 y 40% y varía según la población.3-6,41

La patogénesis del melasma no se ha dilucidado por completo, sin embargo se han identificado factores como la exposición crónica a la radiación ultravioleta (uv) y la luz visible, así como la estimulación hormonal y factores genéticos.1,3,5

Histológicamente se observa aumento de melanina en la epidermis y/o la dermis, además de hallazgos de fotoenvejecimiento como elastosis solar, disrupción de la membrana basal, aumento de la vascularización e incremento en el número de mastocitos.1,3,5,25,45

Incremento en el número de mastocitos

El rol de los mastocitos en el desarrollo del melasma no está claro, se ha demostrado que la histamina actúa en la melanogénesis. La liberación de histamina en los mastocitos está desregulada en respuesta a la radiación uv, estimula la proliferación y migración de los melanocitos. Recientemente se ha sugerido que el factor de diferenciación de crecimiento 15, miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β (tgf-β), desempeña un papel en la melanogénesis inducida por histamina.1,5

Anormalidades de la matriz extracelular

La elastosis solar es una acumulación de tejido

Disrupción de la membrana basal

Se ha reportado la existencia de 95 y 83% de pacientes con melasma con tinción de pas (periodic acid-Schiff ) e inmunohistoquímica anticolágeno tipo iv, respectivamente. Los melanocitos péndulos asociados con las anormalidades de la mb se reportaron como un hallazgo histológico característico en melasma. La exposición crónica a la radiación uv eleva los niveles de metaloproteinasas de la matriz, las cuales degradan colágeno tipos iv y vi en la piel, esto promueve el descenso de los melanocitos y melanina dentro de la dermis.1 Esto es una causa de recurrencia en el melasma, por lo que será necesaria una tecnología de restauración de la membrana basal para el manejo a largo plazo del melasma.5

Aumento de la vascularidad

El número de vasos sanguíneos, tamaño y densidad son mayores en el melasma. Se ha observado que los niveles elevados de citocinas pueden afectar la vascularización. La endotelina-1 (et-1) liberada por las células endoteliales estimula la pigmentación a través de la activación del receptor b endotelial en la superficie de los melanocitos. Los factores angiogénicos liberados por los mastocitos, como vegf, fgf-2 y tgf-β, inducen la proliferación vascular. Se ha identificado un aumento de hasta 68% de los vasos sanguíneos en comparación con la piel normal.1,5,51

Características clínicas y evaluación del paciente

Clínicamente el melasma se caracteriza por manchas reticuladas, irregulares, simétricas, color café, en áreas de la piel expuestas al sol, especialmente la cara. Topográficamente Topográficamente presenta tres patrones faciales predominantes: centrofacial, malar y mandibular, el más frecuente (entre 50 y 80%) es el centrofacial, en hombres el patrón predominante es el malar.1,3,5,9,29

Existen diversas herramientas para evaluar la hiperpigmentación facial, una de ellas es el Melasma Area Severity Index (masi), que es una escala validada en la que se calcula un puntaje numérico de acuerdo con el área de pigmentación y homogeneidad. El masi modificado (mmasi) elimina la homogeneidad del cálculo debido a la disminución de la confiabilidad entre evaluadores. Por histología se clasifica en tres variantes: epidérmica, dérmica y mixta, dependiendo de la localización del pigmento.9

El examen clínico con lámpara de Wood puede ayudar a distinguir los subtipos de melasma, ya que acentúa la pigmentación epidérmica; y en el caso de piel fototipo vi se ha descrito un cuarto subtipo, el indeterminado, que se caracteriza por una pigmentación intensificada bajo la luz de Wood. Por otro lado, la microscopía confocal de reflectancia (mcr) también es una técnica no invasiva que se ha utilizado para detectar cambios pigmentarios a nivel celular.9,22

Desafortunadamente el curso clínico del melasma a menudo es prolongado y resistente al tratamiento, en muchos casos suele recidivar después de la suspensión del tratamiento o con un aumento en la exposición solar.3

Metodología

Se realizó una búsqueda de publicaciones sobre tratamiento de melasma a través de PubMed. Las palabras clave incluyeron: melasma y tratamiento. Se revisaron varios artículos publicados de 2015 a 2020 para determinar su relevancia, asimismo se buscaron publicaciones destacadas en las referencias de los artículos seleccionados. Se incluyó un total de 60 referencias.

Tratamiento

Las metas en el manejo del melasma son: reducir la intensidad del pigmento, disminuir el área de mancha, prevenir la recurrencia y mejorar la calidad de vida del paciente.51 Para esto contamos con tratamiento de primera línea que incluye la utilización de agentes despigmentantes tópicos, hasta ahora considerados el estándar de oro, ya sea solos o en combinación para crear sinergia; así como evitar factores agravantes como la exposición intensa a la radiación uva, uvb, infrarroja y luz visible, el uso de anticonceptivos hormonales y fármacos fotosensibilizantes. 51 Otras opciones terapéuticas incluyen agentes sistémicos, quimioexfoliación y otros procedimientos como la realización de micropunciones o terapias con láser y luz como coadyuvantes del tratamiento.2,3,30

Despigmentantes tópicos

Por su origen químico se pueden clasificar de forma práctica en dos grupos: fenólicos, como la hidroquinona, y no fenólicos, que incluye al resto de los agentes despigmentantes comúnmente utilizados (tabla 1). Otra manera de clasificarlos sería con base en su mecanismo de acción.51

Hidroquinona (hq)

Químicamente se conoce como 1,4-dihidroxibenceno. Es un agente antimelanogénico que inhibe competitivamente la enzima tirosinasa bloqueando la conversión de l-3,4-dihidroxifenilalanina a melanina. Se considera un tratamiento de primera línea para el melasma, se utiliza en diferentes concentraciones, comúnmente 2-5%. Su efecto es más evidente después de ocho a doce semanas de tratamiento y se ha demostrado la eficacia y seguridad de su aplicación por periodos de seis meses. Se ha valorado la efectividad de la hidroquinona con mejoría superior al 80% de la pigmentación, y es aún mayor si se combina con fotoprotección. Su formulación liposomal no ha mostrado superioridad en comparación con la convencional, sin embargo se requieren más estudios con diferentes preparaciones. En caso de uso prolongado puede presentar efectos adversos como ocronosis exógena, despigmentación y posible riesgo carcinogénico.1-3,5,14,26,28

Retinoides

Actúan en múltiples vías en la síntesis y dispersión de melanina en la piel. Tienen la capacidad de inhibir la enzima tirosinasa al tiempo que aceleran el recambio epidérmico y dispersan los gránulos de pigmento en los queratinocitos; también funcionan como agentes antiinflamatorios, por lo anterior facilitan la penetración de otras terapias tópicas. Como monoterapia sólo se ha observado mejoría leve y no se han demostrado beneficios en el tratamiento de melasma con su utilización a largo plazo. El efecto secundario observado con mayor frecuencia es la irritación de la piel, que en caso de ser severa puede ocasionar hiperpigmentación postinflamatoria.1,3,9,28,35,51

Tabla 1. Clasificación de los despigmentantes tópicos

Corticoesteroides

Pueden evitar la pigmentación mediante la supresión no selectiva de la melanogénesis y también tienen efecto antiinflamatorio. Su utilización como monoterapia tiene resultados inferiores a otros agentes despigmentantes, ya que a pesar de que tienen capacidad independiente para suprimir la melanogénesis, en estudios actuales no se ha demostrado que tengan beneficio a largo plazo en el tratamiento del melasma; además, su uso prolongado puede producir la aparición de telangiectasias, reacciones acneiformes, atrofia epidérmica, estrías e hipopigmentación.9

Crema de combinación triple (cct)

En 1975 Kligman y Wills propusieron una terapia de combinación conocida como solución de Kligman: hq 5%, tretinoína 0.1% y dexametasona 0.1%, sin embargo la más utilizada recientemente es hq 4%, tretinoína 0.05% y acetónido de fluocinolona al 0.1%. La combinación de estas tres sustancias logra mayor efecto en un periodo más corto ya que la tretinoína, además de que favorece la penetración de la hidroquinona gracias a su efecto queratolítico, tiene efecto tanto despigmentante como propiedades antienvejecimiento, y el esteroide, por su parte, puede contrarrestar los efectos irritativos además de que inhibe la secreción de endotelina 1 (et-1) y el factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (gm-csf) que actúan contra la inflamación asociada con el fotodaño y la melanogénesis. Ferreira Cestari y colaboradores encontraron mayor eficacia del cct en comparación con 4% de hq, pues observaron eliminación del melasma en 35% de los pacientes con cct frente al 5% con hq, lo cual demuestra la buena respuesta con este tratamiento, sin embargo se han reportado mayores efectos adversos, además de que la recaída con la suspensión del mismo es frecuente.2,3,28,32,35,56

Otras combinaciones

En estudios recientes se ha demostrado que las terapias tópicas combinadas son más eficaces que la monoterapia. El uso de terapia dual también ha comprobado mejoría, aunque menor que en el caso de la combinación triple, como se reportó en un estudio llevado a cabo por Taylor y colaboradores en el que en 77% de los pacientes se logró la eliminación completa o casi completa de la pigmentación, frente a un máximo de 47% con la combinación dual de cualquiera de los tres ingredientes.3,9,35 De igual manera se ha estudiado la combinación de hq, ag y ácido hialurónico con disminución significativa de la pigmentación, aunque con presencia de irritación leve, lo cual podría limitar su uso. Asimismo se evaluó el uso de hidroquinona con ag, vitamina c y vitamina e y se observó una mejora importante en comparación con el grupo que sólo utilizó fotoprotección. Otra combinación que también ha sido puesta a prueba es la de ácido kójico con hq, la cual resultó superior a la de hq y ag. Otras combinaciones también han sido evaluadas con tasas de éxito variable.35

Ácido azelaico (aa)

Es un derivado de Malassezia furfur que funciona como un inhibidor competitivo débil de la tirosinasa y también tiene efecto antiinflamatorio. Con una concentración del 20% en monoterapia presenta una eficacia similar a la hidroquinona, sin embargo, puede haber mayor irritación con su aplicación. En casos de melasma severos o recalcitrantes, el uso de aa al 20% en combinación con hw al 5% puede ser eficaz.3,9,35,51,55

Ácido kójico (ak)

Se obtiene de metabolitos fúngicos producidos por especies de Acetobacter, Aspergillus y Penicillium, actúa como inhibidor de la tirosinasa y antioxidante. La Administración de Alimentos y Medicamentos (fda) lo ha autorizado para su uso tópico sólo en concentración de 2%, que es la que se considera segura; sin embargo, en monoterapia es más efectivo al 4% dos veces al día. Algunos estudios demostraron que su uso como monoterapia tiene eficacia limitada, como se informó en un estudio llevado a cabo por Deo y colaboradores en el que se observó una mejoría de 71.87% del masi en combinación con hq frente a 58.72% sólo con ak, por lo que suele utilizarse como terapia combinada.10,14,22,28,51

Antagonistas Wnt

La vía Wnt tiene un papel clave en la pigmentación al regular transcripcionalmente el mitf que induce aún más la melanogénesis, pero también la dendritogénesis y la proliferación de melanocitos. Se ha demostrado que los antagonistas de Wnt, que incluyen cardamonina y fty720 (fingolimod), suprimen la melanogénesis in vitro.1,45

Vitamina c

Actúa como un antioxidante por su capacidad de reducir dopaquinona a dopa, además de quelar iones de cobre que actúan como cofactores para la melanogénesis, por lo que también se ha considerado como una opción de tratamiento con efectos adversos menores que con el uso de hidroquinona. Estudios recientes han demostrado que su éxito vía tópica se basa en la terapia combinada, debido a que mejora su penetración asegurando una mayor eficacia.3,10

Niacinamida

Es la forma activa de la vitamina b3. Es precursor de nicotinamida adenina dinucleótido y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato. En un estudio reciente se demostró la eficacia subjetiva y objetiva de su aplicación vía tópica con efectos secundarios leves. También se ha demostrado que inhibe la transferencia de melanosomas a los queratinocitos; además tiene propiedades antienvejecimiento ya que disminuye la oxidación del colágeno. Puede ser útil en el tratamiento de melasma epidérmico en concentraciones a partir de 4% en monoterapia o preferentemente combinado.10,51

Cisteamina

El clorhidrato de cisteamina es producto de la degradación del aminoácido l-cisteína; protege a las células de los efectos mutagénicos y otros efectos de la radiación ionizante a través de la eliminación directa de los radicales hidroxi, además en estudios in vitro se ha observado que su efecto despigmentante se debe a la inhibición de la síntesis de melanina. Su respuesta se ha evaluado en una concentración de 5% con mejoría significativa y se ha reportado eficacia en el tratamiento de melasma, incluso con efecto despigmentante más potente que la hidroquinona y otras fórmulas combinadas con un buen perfil de seguridad, por lo que se ha planteado su utilización en pacientes con melasma refractario a los tratamientos convencionales.11,57

Tiamidol

Se trata de un inhibidor potente de la tirosinasa, e incluso in vitro se ha mostrado superior a otros despigmentantes utilizados con frecuencia, como la arbutina, el ácido kójico y la hidroquinona; además, en un estudio llevado a cabo por Arrowitz y colaboradores se demostró su superioridad in vivo, ya que se observó una mejoría del mmasi de 79%, comparado con 61% en el grupo de hidroquinona después de 12 semanas de tratamiento en una concentración de 0.2% con buena tolerancia, por lo que ha demostrado ser un agente efectivo para reducir la hiperpigmentación. 54

Ácido tranexámico

Su uso se ha considerado recientemente debido a sus efectos antiinflamatorios, antiangiogénicos y en la disminución de la melanogénesis en melanocitos epidérmicos, sin embargo, hay pocos estudios sobre los efectos terapéuticos y secundarios del txa aplicado vía tópica en comparación con otros medicamentos.4,7,47 Las formulaciones que se han utilizado varían en concentraciones de 2 a 5%, sin que se hayan identificado diferencias significativas.37,50

En un estudio realizado por Najmolsadat Atefi y colaboradores se comparó la aplicación de ácido tranexámico 5% vs. hidroquinona 2% vía tópica; al finalizar el tratamiento en ambos grupos el puntaje de masi disminuyó considerablemente y no hubo diferencia significativa entre los dos grupos, sin embargo, concluyeron que dada su eficiencia y pocos efectos secundarios, el ácido tranexámico resultó en una mayor satisfacción de los pacientes en comparación con la hidroquinona tópica. En otro estudio llevado a cabo por el equipo de Massimo Fioranelli se comparó la efectividad de una crema con y sin ácido tranexámico; determinaron que se debe utilizar en melasma con componente vascular.4,7,31,37

Procedimientos: láser y terapias con luz

Éstas representan una opción de tratamiento de tercera línea, en particular para pacientes con melasma refractario. Actúan acelerando la eliminación de la melanina, pero no su producción. Se sugiere su utilización en combinación con otros agentes tópicos que inhiban la producción y/o transferencia de melanina. Es importante tomar en cuenta que su uso puede representar mayor riesgo de efectos adversos, incluyendo el aumento paradójico en la pigmentación, no se recomienda su uso a largo plazo. Las terapias utilizadas incluyen luz pulsada intensa (lpi), láser neodymium-doped yttrium aluminium garnet (qs-nd: yag), láser de colorante pulsado (lcp), láser fraccionado, entre otros. Las longitudes de onda más largas pueden penetrar más profundamente para alcanzar el pigmento dérmico, pero la absorción de melanina es mejor en longitudes de onda más cortas.2,3,8,21,33

Luz pulsada intensa (lpi)

Esta modalidad utiliza una fuente de luz no láser con longitudes de onda entre 515 y 1 200 nm. Su ventaja potencial es su espectro de longitudes de onda que permite la penetración a varios niveles de la piel. La duración del pulso está en el rango de milisegundos, por lo que proporciona una mayor difusión térmica y una posibilidad reducida de pigmentación postinflamatoria relacionada con la temperatura. En general, la terapia con lpi parece proporcionar una mejoría leve en pacientes con melasma refractario, pero tiene una tasa de recurrencia moderada a menos que se mantenga una terapia tópica al menos seis a doce meses después del tratamiento. Se considera más adecuada para tratar pacientes con fototipos de piel Fitzpatrick i a iii por el riesgo elevado de afectar el pigmento endógeno normal de la piel. Por otro lado, los pacientes con melasma epidérmico suelen responder más favorablemente al compararlos con aquellos que presentan melasma mixto o dérmico.8,13,15,33

Láser Q-swiched

Los láseres Q-switched producen rayos de alta intensidad con duraciones de pulso muy cortas. Los que se dirigen a la melanina están disponibles en distintas longitudes de onda: rubí (694 nm), alejandrita (755 nm) y nd: yag (532 nm o 1 064 nm). Los resultados de estudios sobre su uso en melasma han sido decepcionantes, ya que los pacientes presentan recurrencia.8,13,14

Una nueva variante llamada de baja fluencia o Q-swiched subtermolítico, también conocido como láser toning, usa fluencias más bajas que las que se utilizan tradicionalmente para tratar lesiones pigmentadas; en gran medida se usa la longitud de onda de 1 064 nm, que penetra de manera más profunda en la dermis y respeta relativamente la epidermis, sin embargo requiere múltiples tratamientos en un intervalo corto (semanal) y tiene tasas de recurrencia a tres meses extremadamente altas (de 64 a 81%); además, en general el número de tratamientos requeridos es mayor que el de otras modalidades de tratamiento con luz y láser.8,14,52 La hipopigmentación tipo confeti o leucodermia punteada es la complicación más temida de este tipo de láser, ya que la aplicación repetida puede afectar la función de melanocitos; esta alteración generalmente no responde bien al tratamiento y a menudo persiste durante varios años, por lo que se recomienda precaución.52

Láser de resurfacing fraccionado no ablativo

El láser de resurfacing fraccionado funciona creando columnas selectivas de daño microtérmico rodeadas de áreas no tratadas, por lo que la recuperación es más rápida con menor inflamación y disminución del riesgo de cicatrices o despigmentación. A su vez, éste se clasifica en láser fraccionado no ablativo (lfna) y láser fraccionado ablativo (lfa).8,21

Los dispositivos lfna se dirigen a tejidos que contienen agua, y por lo tanto pueden causar daño coagulativo. Se utilizan cuatro longitudes de onda: 1 440 nm, 1 540 nm, 1 550 nm y 1 927 nm. El lfna a 1 440, 1 540 y 1 550 nm utiliza longitudes de onda que evitan la epidermis y penetran desde la unión dermoepidérmica hasta la dermis reticular (profundidad máxima de aproximadamente 1 500 micras). El láser lfna de 1 927 nm sólo penetra aproximadamente 200 micras, que corresponde a la ubicación general del melasma epidérmico. La eliminación transepidérmica de estas zonas de tratamiento facilita la remoción de melanófagos dérmicos y es el mecanismo principal para mejorar el melasma. El lfna a la longitud de onda de 1 550 nm fue aprobado por la fda desde 2005 para el tratamiento de pacientes con melasma. Esta modalidad de tratamiento parece ofrecer una respuesta más duradera en comparación con los tratamientos con lpi y láser Q-switched, ya que aunque existe recurrencia, los datos sugieren que ocurre en tres meses a seis meses, mientras que la recurrencia con lpi y láser Q-swiched tiende a ocurrir antes de tres meses, sin embargo la pigmentación postinflamatoria es un efecto secundario reportado en la mayoría de los ensayos clínicos, aparentemente relacionado con el calor que se genera durante el tratamiento. El número de tratamientos necesarios para un beneficio con lfna es comparable con los que se informan para lpi (aproximadamente cuatro) y cerca de 50% menos en comparación con la terapia con láser Q-switched, que a menudo se realiza de forma semanal durante ocho a diez sesiones. Otro beneficio del lfna es su capacidad para tratar una gama más amplia de tipos de piel, incluidos los fototipos Fitzpatrick iii a vi.8,21

Láser de resurfacing fraccionado ablativo

El láser de CO2 emite una longitud de onda de 10 600 nm, que es fuertemente absorbida por el agua en las células de la piel. La profundidad de penetración depende del contenido de agua y es independiente de la melanina o hemoglobina. Su aplicación fraccionada disminuye la lesión epidérmica, por lo que produce menos efectos adversos y menor riesgo de despigmentación. También se ha sugerido que esto permite el transporte de restos epidérmicos necróticos, incluida la melanina, a través de la unión dermoepidérmica. 8

En el caso de láser Er:yag (2 940 nm) la absorción de la energía por el agua es 10 veces más eficiente que la del láser de CO2 y permite una ablación del tejido más superficial con daño térmico mínimo. Existen muy pocos estudios sobre el uso de Er:yag para tratar pacientes con melasma.8

Láser de picosegundos

En esta modalidad de láser la duración del pulso es más corta y resulta en una fragmentación del pigmento con un menor efecto térmico debido a su potencial para funcionar a través de mecanismos fotoacústicos, por tanto, puede ser más eficiente en la eliminación de pigmento sin inducir daño térmico al tejido circundante. Actualmente se encuentra disponible en longitudes de onda de 532 nm, 755 nm y 1 064 nm; y hasta el momento no se ha demostrado realmente su efectividad en pacientes con melasma.8,13,49

Otros tipos de láser

Dentro de éstos se incluyen láseres de colorante pulsado (pdl; 585 nm) y el láser de bromuro de cobre (CuBr; 511-578 nm) dirigidos al componente vascular del melasma, sin embargo, hasta ahora no se ha observado un beneficio significativo.8

Otras aplicaciones del láser

Se ha estudiado una técnica conocida como administración de medicamentos asistida por láser (amal) que consiste en la utilización de láser para facilitar la administración de medicamentos tópicos, ya que los láseres CO2 o ablativos Er:yag crean canales transepidérmicos que proporcionan acceso directo a capas más profundas de la piel.8

Quimioexfoliación

Se ha utilizado como tratamiento complementario de segunda línea debido a su capacidad para aumentar el remodelado epidérmico y el recambio de queratinocitos. Consiste en la aplicación de una sustancia química sobre la piel que causa una descohesión epidérmica controlada, posteriormente induce regeneración para eliminar la melanina y detener la transferencia de melanosomas. Los resultados de estudios actuales son controvertidos, además de que carecen de una herramienta de evaluación objetiva. Los efectos adversos potenciales conocidos incluyen irritación de la piel e hiperpigmentación postinflamatoria. Entre los más comúnmente utilizados están el ácido glicólico (ag), ácido salicílico (as) y ácido tricloroacético (tca). El ácido glicólico se usa en concentraciones de 30 al 70% y el salicílico de 20 al 30%; usualmente se realizan sesiones semanales separadas por dos o tres semanas por cuatro a seis sesiones. El tca en concentraciones de 10 al 35% causa una exfoliación superficial, y de 35 al 50% de profundidad media. Las sesiones pueden ser mensuales durante aproximadamente cuatro sesiones y se sugiere una a dos capas en la zona afectada. El punto final es el glaseado, que actúa como guía para la profundidad de la exfoliación. No se recomienda que se utilice con frecuencia en melasma y debe ser valorada cuidadosamente por el riesgo de hiperpigmentación postinflamatoria incluso en concentraciones bajas, sobre todo en el caso de fototipos oscuros. Otras sustancias que también han sido utilizadas son a base de ácido láctico, ácido mandélico, Jessner –que es una combinación de ácido láctico, ácido salicílico y resorcinol–, así como ácido retinoico, con resultados variables.1,3,9,24,35,36,38

El tipo de producto, su concentración, número de capas aplicadas y el tiempo de contacto son los principales factores que suelen influir en la eficacia y los efectos adversos, y en el caso de los alfahidroxiácidos –como el ácido glicólico–, el pH y grado de neutralización también son factores determinantes.38 Se sugiere la preparación de la piel con agentes despigmentantes tópicos como hidroquinona, retinoides, ácido kójico o ácido glicólico por un periodo de al menos cuatro semanas previo al procedimiento para garantizar una penetración uniforme y reducir el riesgo de complicaciones.24

Agentes sistémicos (coadyuvantes orales)

Ácido tranexámico

No ha sido aprobado por la fda para el tratamiento de melasma. Es un agente antifibrinolítico derivado de la lisina que actúa inhibiendo la enzima activadora de plasminógeno impidiendo así su conversión a plasmina. Se cree que posiblemente su efecto despigmentante está relacionado con su actividad antiplasmina, ya que los niveles elevados de ésta en los queratinocitos inducen síntesis de ácido araquidónico y aumentan los niveles de la hormona estimulante de melanocitos alfa (alfa-msh), aumentando así la melanogénesis. Por otro lado, se ha postulado que causa una reducción de la angiogénesis debido a la disminución de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y la endotelina-1,3. Su administración vía oral es la que se ha evaluado en la mayoría de los estudios publicados, y hasta el momento se ha visto que es más efectivo en melasma refractario al tratamiento tópico estándar.3,37,39

Del Rosario y colaboradores41 evaluaron la eficacia del ácido tranexámico frente a placebo y en un periodo de tres meses se encontró una reducción del 49% en la puntuación masi frente al 18% para el grupo de control con placebo. También se ha estudiado su utilización con tratamientos de primera línea como hq y cct en los que se observó mayor eficacia con su uso concomitante.11,58,59 La dosis administrada varía de acuerdo con diferentes publicaciones: entre 500 a 1 500 mg al día por un periodo de hasta seis meses, donde la más común es 250 mg dos veces al día durante ocho a doce semanas, sin que se hayan demostrado diferencias significativas en la eficacia del tratamiento entre las distintas dosis; sin embargo, la duración máxima segura del tratamiento y la dosis efectiva mínima aún se deben determinar, por lo que se sugiere la administración de dosis bajas por un periodo máximo de seis meses.12,28 Usualmente la mejoría se observa en uno a dos meses de haber iniciado el tratamiento, con recurrencia reportada a partir de los dos meses de su suspensión y tasas de recaída desde 7.5 hasta 75% en melasma refractario.2,28,53 Comúnmente es bien tolerado y los efectos observados con mayor frecuencia incluyen malestar gastrointestinal, oligomenorrea, cefalea y mialgias, que ocurren hasta en 37% de los pacientes. Entre las contraindicaciones para su uso se encuentran disfunción renal, malignidad, enfermedad cardiovascular, tratamiento anticoagulante actual e historia de enfermedad tromboembólica. Otros factores de riesgo tromboembólico como embarazo, terapia hormonal o tabaquismo también deben considerarse como un criterio de exclusión, por lo que se debe hacer una evaluación y selección cuidadosa de los pacientes antes de iniciar el tratamiento.3,6,11,12,16,18,23,28,37,39,41

Polipodium leucotomos

Es un antioxidante derivado del helecho de calaguala que actúa como fotoprotector sistémico. Se ha propuesto que aumenta la expresión de metaloproteinasas de la matriz e inhibe la síntesis de colágeno, manteniendo la integridad estructural de la matriz extracelular típicamente afectada por la radiación uv. Se ha estudiado su eficacia y tolerabilidad en dosis de 480 mg a 1 200 mg diariamente, sin efectos adversos importantes, sin embargo, la evidencia actual es limitada y sugiere su uso como coadyuvante.3,6,20,42

Suplementos alimenticios

Carotenoides

Son pigmentos naturales sintetizados por plantas, algas y bacterias fotosintéticas, recientemente se han estudiado por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y protectoras contra el fotodaño. Cuando se ingiere una cantidad alta se concentran en la piel. Son capaces de absorber la radiación ultravioleta, eliminar las especies reactivas de oxígeno producidas y además pueden bloquear la formación de melanina. Uno de los carotenoides más estudiados es el licopeno, derivado principalmente del tomate, el cual cuenta con una alta capacidad antioxidante que protege contra los efectos a corto y largo plazo del fotodaño.19 También se han estudiado compuestos que pertenecen a la subclase de xantofila de los carotenoides no provitamina a, como la luteína y la zeaxantina, los cuales difieren de otros carotenoides por sus grupos hidroxilo libres que permiten la interacción con proteínas y lípidos de la membrana celular.42

El uso de carotenoides ha demostrado resultados favorables como terapia adyuvante en la despigmentación de la piel, además de que es relativamente segura, ya que su principal efecto secundario es el cambio de coloración de la piel, la cual adquiere un tono amarillo-naranja, especialmente con dosis altas por tiempo prolongado, sin embargo ésta es reversible tras su interrupción. Aun con lo anterior, se requieren más estudios para conocer sus efectos a largo plazo, así como las tasas de recaída cuando se suspende.6,19,42

Melatonina

Se trata de una hormona sintetizada y secretada por la glándula pineal, con propiedades antioxidantes. Se ha propuesto que funciona debido a su capacidad para reducir los radicales libres inducidos por los rayos uv y a su capacidad de inhibir eficazmente la hormona estimulante de melanocitos alfa (alfa-msh); se ha visto que también tiene efecto sobre otras hormonas involucradas en la patogénesis del melasma, como el estrógeno y la progesterona. En general, una dosis de hasta 10 mg al día se considera segura y bien tolerada en adultos, su principal efecto secundario es somnolencia leve y transitoria, sin embargo, se requiere mayor investigación sobre su uso en trastornos pigmentarios.6,11,42

Pinus pinaster (procianidina)

El extracto de corteza de pino marítimo francés (Pinus pinaster) tiene fuertes propiedades antioxidantes que llegan a ser mayores en comparación con las vitaminas c y e, es capaz de reciclar la vitamina c, regenerar la vitamina e y favorecer el aumento de las enzimas antioxidantes endógenas; además se cree que puede inhibir la expresión de los genes involucrados en la hiperpigmentación, sin embargo, el mecanismo exacto aún no se ha dilucidado. En general ha demostrado ser segura, bien tolerada, con efectos adversos mínimos, entre los cuales el más común es el sabor metálico que es reversible al suspender la terapia, no obstante su eficacia es cuestionable ya que, aunque se han realizado varios estudios que evalúan su efectividad, sólo uno cumplió los criterios de inclusión.6

Nuevas opciones terapéuticas

Ultrasonido de alta frecuencia

Se ha visto que el ultrasonido focalizado de alta intensidad (ufai) con transductor de 1.5 mm disminuyó la hiperpigmentación inducida por uvb tanto en la piel animal como humana. Las lesiones de coagulación térmica creadas por la energía ultrasónica suministrada se cree que eliminan la melanina y los restos de pigmentos; sin embargo, la desnaturalización del colágeno inducida térmicamente y la posterior remodelación podrían contribuir en mayor medida a la mejora del fotoenvejecimiento.1

Micropunciones

Se trata de un tratamiento complementario reciente que crea pequeños canales en la piel a través de agujas cortas y finas para administrar fármacos tópicos, ya que mejora su penetración.9,34,43,44

Debido a que promueve la proliferación de fibroblastos y la colagenogénesis en la dermis superior puede ayudar a restaurar el daño de la membrana basal en el melasma. Esta técnica puede resultar en una aplicación más profunda y uniforme de medicamentos en la epidermis y la dermis, e incluso se ha observado despigmentación con su uso aislado; además, se trata de un procedimiento mínimamente invasivo que ha reportado ser eficaz y seguro con recuperación rápida postratamiento. Los efectos adversos reportados con frecuencia son eritema transitorio, edema, dolor y, en casos muy raros, hiperpigmentación postinflamatoria.9,17,27,34,43,44

La sugerencia de manejo con base en la literatura revisada se resume en la tabla 2.

Conclusión

El melasma en un padecimiento que afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes, sobre todo debido a su comportamiento crónico con presencia de recaídas frecuentes. Este artículo proporciona una actualización en el manejo del melasma ya que se han recopilado los tratamientos más utilizados y con evidencia de resultado en los últimos años. Tomando en cuenta lo anterior podemos concluir que el manejo del melasma continúa siendo un desafío, ya que con ninguna de las opciones terapéuticas disponibles actualmente se ha tenido una respuesta rápida, 100% efectiva o sostenida. Se han planteado nuevas opciones terapéuticas como el uso de tratamiento sistémico a base de ácido tranexámico con resultados prometedores, sin embargo, aún no se ha aprobado su uso para el tratamiento del melasma; asimismo se han estudiado y probado distintos compuestos naturales con propiedades despigmentantes y antioxidantes con la finalidad de lograr la respuesta deseada con un menor perfil de efectos secundarios. El estudio y comprensión de la fisiopatología de la enfermedad nos ayudará a encontrar nuevos blancos terapéuticos para desarrollar tratamientos dirigidos, que logren una mayor despigmentación y la prevención de la recurrencia.

Tabla 2. Tratamiento sugerido con base en los estudios revisados

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