Off-label uses of botulinum neurotoxin in dermatology. Narrative review

Ángel Enrique Ortegón Blanco¹ y Lucía Achell Nava²

1 Residente de primer año de Dermatología
2 Médico adscrito al Servicio de Dermatología
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, issste, Ciudad de México

Resumen

La neurotoxina botulínica (ntb) es un agente terapéutico que, en principio, se desarrolló y empleó para corregir afecciones neurológicas, años después se descubrió y autorizó su uso con fines estéticos, ahora es el mayor uso que se le da a lo largo del mundo. Debido al bloqueo neuromuscular temporal altamente selectivo en la zona de aplicación, algunos médicos han descrito su posible utilidad terapéutica para el manejo de patologías dermatológicas de difícil control como prurito, piel grasa, acné, genodermatosis, alopecia, rosácea y eccema dishidrótico, por mencionar sólo algunos. Como la evidencia de estos usos se limita a reportes de casos o pequeños ensayos clínicos no aleatorizados, no se han podido incluir en las indicaciones aprobadas por las agencias reguladoras de fármacos en el mundo, por lo que permanece con la denominación off-label. El objetivo de este trabajo es presentar una revisión narrativa de los principales usos off-label de la ntb para entidades dermatológicas no cosméticas.

Palabras clave: toxinas botulínicas, dermatología, usos terapéuticos.

Abstract

Botulinum neurotoxin (bnt) is a therapeutic agent originally developed and primarily utilized to treat neurological disorders. Subsequently, its aesthetic applications were discovered and approved, becoming its most common use worldwide. Due to its highly selective and temporary neuromuscular blockade at the application site, some physicians have noted its potential therapeutic benefits for managing challenging dermatological conditions such as pruritus, oily skin, acne, genodermatoses, alopecia, rosacea, and dyshidrotic eczema, among others. However, because the evidence supporting these applications is limited to case reports and small non-randomized clinical trials, these procedures have not gained approval from drug regulatory agencies globally and remain classified as “off-label”. This paper aims to provide a narrative review of the primary “off-label” uses of bnt for non-cosmetic dermatological conditions.

Keywords: botulinum toxin, dermatology, therapeutic uses.

Introducción

La neurotoxina botulínica (ntb) la produce la bacteria Clostridium botulinum y especies relacionadas (Clostridium baratii y Clostridium butiricum), es un baci-
lo gram positivo anaerobio formador de esporas, ubicuo en el medio ambiente y presente en muchas plantas y
vegetales.1

A pesar de la capacidad letal de la ntb, a lo largo de la segunda mitad del siglo xx médicos, investigadores y cirujanos descubrieron su potencial como agente terapéutico para corregir afecciones neurológicas, así como su utilidad cosmética, que actualmente es como más se emplea en todo el mundo.2 En 2020, la Sociedad Americana de Cirujanos Plásticos informó que la aplicación de ntb era el procedimiento cosmético más llevado a cabo en Estados Unidos con 4.4 millones de sesiones, lo que representa un incremento del 459% en la cantidad de sesiones de aplicación de ntb efectuadas en 2000.3

Las aplicaciones clínicas de ntb siguen creciendo en el campo de la dermatología, tanto con fines cosméticos como de manejo médico, lamentablemente muchos de estos usos continúan como indicaciones off-label debido al hecho de que existen muy pocos ensayos clínicos que permitan respaldar tales usos, los reportes de caso o las series retrospectivas son la única evidencia disponible para algunos casos.4,5 En este contexto, el objetivo de esta revisión narrativa es presentar el estado del arte respecto de usos off-label de la ntb en dermatología.

Toxina botulínica

Estructuralmente la ntb es una proteína con un peso molecular de 150 kda, compuesta por una cadena pesada (100 kda) y una cadena ligera (50 kda) unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada tiene dos dominios funcionales, el dominio c-terminal involucrado en la unión de la neurotoxina a receptores específicos en las terminaciones nerviosas periféricas, y el dominio n-terminal implicado en la translocación de la cadena ligera hacia el citoplasma de las células;6 mientras que la cadena ligera es una metaloproteasa de zinc que bloquea la liberación de la acetilcolina (ach) mediante la escisión específica de las proteínas del receptor de unión del factor sensible a la n-etilmaleimida soluble (nsf).7 La región conectora corta (enlace disulfuro) entre la cadena pesada y la ligera necesita ser escindida por proteasas bacterianas o del huésped para convertir la protoxina en su forma activa.8

Existen cuatro grupos fenotípicos y linajes genéticos (i al iv) de C. botulinum, que a su vez producen siete serotipos de toxina botulínica (a, b, c1, d, e, f y g), el grupo i produce los serotipos a, b y f; el grupo ii los serotipos b, e y f; el grupo iii produce c y d; y el grupo iv sólo serotipo g.9 A su vez, los serotipos se subdividen en subtipos por la variación intratípica basada en la secuencia de aminoácidos de la neurotoxina, denotando los subtipos como números colocados posterior a la letra de la ntb, por ejemplo: a1, a2, a3, etc.,10 dando lugar a ciertas diferencias en cuanto a potencia en algunos casos.11 Los serotipos a y b son los causantes más comunes de botulismo en humanos, y también son los únicos comercializados con fines médicos hasta ahora, el uso del serotipo a es el más ampliamente difundido porque requiere menores dosis para obtener la misma eficacia.12

La ntb posee características farmacológicas ideales: se necesitan dosis bajas para lograr el efecto deseado, el cual es altamente selectivo, ya que se focaliza sólo en el tejido nervioso donde se aplica la toxina. El bloqueo nervioso puede durar entre tres a seis meses, por lo que la dosificación es espaciada sin ocasionar efectos permanentes13 ni desencadenar una respuesta inmune importante, ya que la gran mayoría de pacientes no generan anticuerpos contra la ntb, incluso después de inyecciones repetidas por varios años,14 aunque sí se describe que la efectividad puede verse comprometida a largo plazo, lo que amerita reducir los periodos entre aplicaciones de ntb, esto motivado por la acción biológica degradante del complejo de histocompatibilidad tipo ii, antígeno cd19 y la interleucina-6.15

Las únicas contraindicaciones absolutas para su aplicación son: la hipersensibilidad conocida al agente (permanente) y la presencia de infección activa en la zona de aplicación (transitoria).

Indicaciones aprobadas de la ntb

La primera indicación aprobada en 1989 para el uso de la ntb fue como tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y los espasmos hemifaciales,2 mismo año en que Richard Clark y Craig Berris, en la Universidad de California, publicaron la primera experiencia de uso estético
de la ntb y pronto comenzaron a surgir más publicaciones similares de éxito, por lo que en 2002 la Administración de Alimentos y Medicamentos (fda) dio la aprobación del uso cosmético de Botox® para reducir las líneas glabelares.16 En la tabla 1 se resumen las indicaciones aprobadas por la fda hasta ahora.17-22

Indicaciones off-label de la ntb

El uso off-label de medicamentos implica la prescripción de fármacos para indicaciones no aprobadas o en dosis, forma de dosificación o vía de administración no aprobadas. El uso off-label de medicamentos es habitual en el tratamiento de enfermedades dermatológicas, entre 17 y hasta 73% de las prescripciones en esta especialidad23 se fundamentan en el hecho de que los médicos con bases científicas pueden innovar en el ámbito de su práctica clínica, especialmente cuando se atiende a pacientes que no responden al tratamiento estándar, acortando la brecha de tiempo que puede demorar el desarrollo de un fármaco y su aprobación por entes regulatorios, lo cual en promedio tarda 10 años.24

Prevención y reducción de cicatrices

Las cicatrices hipertróficas y queloides son resultado de un proceso desregulado de crecimiento celular y formación de colágena durante la reparación de la herida.25 No se han identificado con certeza las vías moleculares por las cuales la ntb reduce y evita las cicatrices hipertróficas, aunque se postula que la ntb puede inhibir la proliferación de los fibroblastos, así como suprimir la expresión del factor de crecimiento transformante (tgf)-β1, la producción de colágeno tipos i y iii, la α-actina de músculo liso y la proteína miosina ii en fibroblastos queloides.26,27 Además, la ntb ayuda a inmovilizar los músculos cercanos a la cicatriz, esto alivia la tensión muscular, da un mejor aspecto a la piel y reduce la comezón y el dolor,28 sin el riesgo de formar telangiectasia o atrofia de la piel, lo que suele ocurrir cuando se aplican inyecciones de esteroides como manejo de este tipo de cicatrices.29

Relacionado con el punto anterior, la aplicación de ntb luego de una agresión quirúrgica reduce las fuerzas de tensión en los bordes de la herida, permitiendo un proceso de cicatrización óptimo. Los postulados efectos moduladores de la ntb sobre los fibroblastos y las citoquinas ayudan a reducir la fase inflamatoria de la cicatrización mediante la aceleración del proceso y permitiendo lograr mejores resultados estéticos.5,30 En diversas publicaciones se ha reportado la aplicación de ntb de forma intra o perilesional como una estrategia exitosa, en la tabla 2 se resumen los estudios más relevantes sobre el uso de ntb para la prevención y manejo de cicatrices queloides.

Tabla 1. Indicaciones aprobadas por la fda para uso de las ntb

Tabla 2. Estudios publicados sobre el uso de ntb en cicatrices queloides

Prurito y dermatitis atópica

El prurito o picor es una sensación desagradable en la piel que genera el deseo de rascarse, el prurito puede clasificarse en cuatro subtipos: pruriceptivo, neurogénico, neuropático y psicógeno; el picor pruriceptivo es un prurito inducido periféricamente, que surge de la piel y las mucosas, presente muy a menudo en enfermedades dermatológicas.37 Hasta 40% de los pacientes con cicatrices hipertróficas y queloides suelen experimentar prurito, los pacientes que reciben ntb como manejo manifiestan reducción de la comezón.38

La sensación de picazón se produce por la unión de sustancias a receptores específicos en neuronas aferentes sensoriales, las cuales transmiten el impulso mediante la liberación ach, por tanto, la aplicación de ntb resulta efectiva al bloquear la liberación de ach, así se explica su utilidad clínica contra el prurito.39 Además, en modelos murinos se ha demostrado que la ntb subtipos a y b (en dosis intradérmicas de 1.5 ui) tiene un efecto directo sobre los mastocitos, evitando su degranulación y, por tanto, previene la liberación de las citoquinas involucradas en la génesis del picor hasta por 14 días.40 En humanos sanos, se ha evidenciado que la aplicación de 5 u logra reducir las respuestas vasomotoras y la sensación de comezón relacionada con histamina.41

La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel en la que se encuentran involucradas las células inflamatorias, cutáneas y las neuronas periféricas, todas ellas interactuan a través de mediadores inflamatorios y de neurotransmisores,42 por tanto, se ha postulado y comprobado el efecto positivo de la aplicación de ntb como medida terapéutica (tabla 3).

Tabla 3. Estudios publicados sobre el uso de ntb en el manejo del prurito y la dermatitis atópica

Tabla 4. Estudios publicados sobre el uso de ntb para reducir la piel grasa y el acné

Tabla 5. Estudios publicados sobre el uso de ntb en el manejo de genodermatosis

Figura 1. Imagen clínica de pénfigo benigno familiar. A) Antes de la aplicación de ntb; B) posterior a la aplicación de ntb. Imagen propia de A.E. Ortegón, con consentimiento informado de la paciente.

Piel grasa y acné

Genodermatosis

Las genodermatosis son un grupo de enfermedades cutáneas con heterogenicidad clínica y genética, que en su mayoría no suelen tener un tratamiento curativo definitivo, pero con opciones terapéuticas intervencionistas y médicas a nivel tópico o sistémico.47,48 Algunas de ellas son la enfermedad de Hailey-Hailey (hh), la enfermedad de Dariers, la epidermólisis ampollosa simple (eas) y la paquioniquia congénita (pc), todas ellas se ven exacerbadas por la sudoración y producción excesiva de sebo, por tanto, de acuerdo con los mecanismos previamente descritos de la ntb para la regulación de la producción de grasa cutánea, se ha utilizado con éxito en algunas genodermatosis (tabla 5). Además de la reducción del sudor y el sebo, la conocida modulación de la ntb sobre los neurotransmisores relacionados con el dolor contribuye al alivio del dolor y a la disminución de las lesiones en estas afecciones.45 En la figura 1 se muestra el efecto positivo de la aplicación de ntb en un paciente con pénfigo benigno familiar en la región genital.

Alopecia

Se denomina alopecia a la pérdida de pelo en las zonas donde habitualmente crece (cabeza, rostro y pestañas), se trata de un grupo de enfermedades heterogéneas cuyos mecanismos de patogenia no han sido completamente dilucidados, pero que de forma común reducen significativamente la calidad de vida de los pacientes e influye en su autoconfianza y comportamientos sociales.67,68 En 2005 se reportó el primer caso de alopecia y madarosis (pérdida de las pestañas) asociada a la aplicación de ntb, en el que se hipotetizó que las inyecciones de ntb ocasionaron un ligero edema, el cual ocurrió durante la fase anágena (de crecimiento), que dio como resultado un debilitamiento del tallo del pelo y su consecuente ruptura y caída.69Sin embargo, en 2006 se documentó el caso de una mujer que sufría de cefaleas difíciles de controlar, con áreas de alopecia de forma concomitante; como parte del control del dolor neuropático se le aplicaron 492.5 unidades de ntb en tres sesiones, con lo que se logró el control del dolor, adicionalmente se observó la resolución de la alopecia. Mediante estudio inmunohistopatológico del caso, se identificó que la ntb incrementó los niveles de neuropéptidos, como la sustancia p (sp), y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, ambos asociados con la respuesta inflamatoria neurogénica, incluida la vasodilatación, esencial para un adecuado aporte de nutrientes a los folículos pilosos.70,71 Un modelo animal reciente demostró que la ntb es efectiva para tratar la caída de pelo inducida por estrés, al lograr suprimir los marcadores proinflamatorios neurogénicos como la sp y la fragmentación del ácido desoxirribonucleico (adn) celular.72Se han publicado pequeñas series de casos del uso de la ntb como tratamiento para la alopecia (tabla 6), las series más grandes reportan éxito de hasta el 70%, aunque no tienen grupo control y no estuvieron exentos de casos de fallo e incluso empeoramiento de la alopecia, por lo que son necesarios estudios prospectivos con mayor número de participantes e inclusión de grupos control.

Rosácea

La rosácea es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que afecta predominantemente la región mediofacial. Se caracteriza por episodios recurrentes de rubefacción (flush), eritema transitorio o eritema persistente, pápulas, pústulas y telangiectasias. La fisiopatología aún no se ha entendido por completo, pero se sabe que existe una desregulación del sistema inmunitario innato y un desequilibrio de la microbiota comensal de la piel.73,74 Se ha planteado la hipótesis de que la activación de los receptores de potencial transitorio vaniloide (rptv) y de potencial transitorio anquirina (rpta) en las neuronas sensoriales periféricas estimula la liberación de neuropéptidos vasoactivos que provocan la exacerbación de la enfermedad, y por tanto es un posible blanco de la ntb;75 sin embargo, modelos in vitro murinos y humanos han identificado que la ntb es capaz de inhibir la desgranulación inducida de los mastocitos. En ratones, la inyección de toxina botulínica a redujo significativamente el eritema cutáneo inducido y la expresión del ácido ribonucleico mensajero (arnm) de biomarcadores de rosácea.76En 2004, Yuraitis y Jacob77 documentaron por primera vez el uso de ntb como tratamiento para la rosácea ante un caso que fue refractario a ciclos de láser pulsado, con un éxito rotundo. Sin embargo, apenas un año después se notificó un caso en el que a pesar de que se usó una dosis menor (4 unidades de ntb), la paciente desarrolló una recaída severa de las lesiones en la mejilla derecha y el labio superior.78 Por ello se perdió el interés al respecto, y fue hasta finales de la segunda década del nuevo milenio, con los fundamentos moleculares previamente mencionados, que se ha retomado esta línea de investigación con estudios piloto que reportan excelentes tasas de éxito y escasos o nulos eventos adversos (tabla 7). Como se presenta en la figura 2, donde a un paciente se le aplica un protocolo de ntb en un caso de rosácea.

Eccema dishidrótico

El eccema dishidrótico, también denominado pompholyx, es una enfermedad vesículo-ampollosa común de las palmas de las manos y/o las plantas de los pies. Una característica distintiva de esta enfermedad es su tendencia a recaer en respuesta a varios factores que la provocan, que incluyen el trabajo en ambientes húmedos, la oclusión y la hiperhidrosis.79En 2002 se publicaron dos cohortes que reportaban el éxito del uso de la ntb para el control del eccema dishidrótico,80,81 y aun con la posterior aprobación de la ntb para el manejo y tratamiento de la hiperhidrosis en 2004,21 después sólo se ha reportado otra serie de casos específica sobre el manejo del eccema con ntb (tabla 8).

Complicaciones del uso de ntb
La aplicación de ntb se considera un procedimiento seguro, aunque no exento de complicaciones (tabla 9).88-91 Casi todas las posibles complicaciones se pueden evitar, tratar y son transitorias. Para disminuir el riesgo de complicaciones, el médico que aplica debe tener buen conocimiento de la anatomía facial, incluida la variabilidad étnica e individual, así como de las dosis recomendadas de ntb y los esquemas de inyección según el resultado deseado. En caso de que ocurra una complicación, en la mayoría de los casos es posible disminuir su gravedad y visibilidad hasta que ocurra una resolución espontánea.92 En 2008, la fda había recopilado 658 eventos adversos considerados graves (cuatro ocurrieron en menores de 18 años),93 de los cuales 180 fueron aspiración, disfagia o neumonía relacionada con la aplicación de ntb; cuatro de estas complicaciones consideradas graves derivaron en la muerte del paciente.88-91Los diferentes tipos de ntb reportan una efectividad similar, sin embargo, la comparabilidad de varias preparaciones es dudosa. Xeomin® y Botox® muestran el mismo perfil de eficacia y seguridad cuando se utiliza una tasa de conversión clínica de 1:1; por el contrario, se sugiere una tasa de conversión de 3:1 para Dysport® a Botox®.89,94En conclusión, la ntb es un medicamento que además de su uso estético, tiene potencial para utilizarse en otras entidades dermatológicas, aunque ante los escasos ensayos clínicos multicéntricos o con tamaños de población adecuados, seguirán siendo aplicaciones off-label hasta que las agencias reguladoras aprueben tales usos con dosis específicas, que como se vio a través del presente artículo, es otra de las problemáticas al respecto, la existencia de reportes con distintas dosificaciones.

Tabla 6. Estudios publicados sobre el uso de ntb contra alopecia

Tabla 7. Estudios publicados sobre el uso de ntb para el control de la rosácea

Figura 2. Imagen clínica de rosácea. A) Antes de la aplicación de ntb; B) Luego de la aplicación de ntb.

Tabla 8. Estudios publicados sobre el uso de ntb para el control del eccema

Tabla 9. Complicaciones estéticas y funcionales de la aplicación de ntb

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