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Bullous pemphigoid probably triggered by covid-19 vaccine

María Janeth Acosta Méndez,1 Laura Calderón Suárez,2 Juan Sebastián Bayona D’Vera,2 Bruny Carolina Llamas Castellanos3 y Mariam Carolina Rolón Cadena4

1 Dermatóloga, Sección de Dermatología, Fundación Santa Fe de Bogotá
2 Médico, Universidad de Los Andes
3 Médico, Departamento de Medicina Interna, Fundación Santa Fe de Bogotá4 Patóloga, Departamento de Patología, Fundación Santa Fe de Bogotá

Resumen

Presentamos dos casos clínicos de pacientes que ingresaron al Servicio de Urgencias por aparición de lesiones ampollosas, dolorosas y con daño extenso en la superficie corporal. Ambos casos tenían en común la aplicación de la vacuna contra covid-19 antes de la aparición de las lesiones. Fueron valorados en el área de Dermatología, se consideró diagnóstico clínico de penfigoide ampolloso, y se confirmó por biopsia de piel e inmunofluorescencia. A ambos pacientes se les dio tratamiento inmunosupresor, con mejoría del daño cutáneo, pero desafortunadamente fallecieron por complicaciones de comorbilidades de base. Discutimos los posibles mecanismos involucrados en el desarrollo de esta patología.

Palabras clave: penfigoide ampolloso, vacunación, virus sars.

Abstract

We present two cases who were admitted to the emergency room due to the painful blisters and the extensive affection of the body surface. Both cases had in common the application of covid-19 vaccine prior to the dermatological lesions. The cases were evaluated by dermatology, considering a clinical diagnosis of bullous pemphigoid, and confirmed by basic skin biopsy and immunofluorescence. Both treated with immunosuppressive management with improvement in skin compromise, but died due to complications of underlying comorbidities. We discuss the possible mechanisms involved in the development of this pathology.

Keywords: bullous pemphigoid, vaccination, sars virus.

Introducción

El penfigoide ampolloso (pa) es una patología autoinmune que se caracteriza por el desarrollo de ampollas tensas sobre una base eritematosa.1 Es parte de las dermatosis ampollosas subepidérmicas de origen autoinmune y es mediada por anticuerpos contra las proteínas de los hemidesmosomas de la membrana basal.2 Entre los factores que lo desencadenan se han identificado medicamentos, radiación, infecciones, trauma y, con menor frecuencia, las vacunas.3 Con la tendencia en aumento de vacunación contra covid-19 en todo el mundo, se han descrito múltiples reacciones cutáneas secundarias a la vacuna.4 A continuación describimos dos casos de pa de novo, probablemente desencadenados por la administración de la vacuna de virus inactivado contra covid-19.

Caso clínico 1

Hombre de 85 años, con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca crónica y enfermedad renal crónica (erc); en tratamiento crónico con dapagliflozina, amlodipino, carvedilol, apixabán, furosemida, amiodarona y atorvastatina. Acudió a consulta con un cuadro de siete meses de aparición de novo, de ampollas tensas pruriginosas en la región facial con extensión al tórax, el abdomen y las extremidades; con antecedente de administración de segunda dosis de la vacuna CoronaVac una semana antes del cuadro. Mencionó tratamiento previo con múltiples medicamentos alopáticos (ácido fusídico, betametasona y clobetasol tópicos, limeciclina y cetirizina oral), sin mejoría. Decidió acudir a Urgencias por daño de la mucosa oral con disfagia.

Figura 1. A: Ampollas tensas, erosiones y eritema en la región toracoabdominal; B: ampollas con contenido serohemático en las palmas.

En el examen físico presentaba ampollas tensas de contenido seroso y hemático en el tórax, el abdomen, las extremidades, la ingle y la mucosa oral (figura 1A y B). Los estudios paraclínicos se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Estudios paraclínicos, caso 1

Paraclínicos

Valor

Valores de referencia

Leucocitos (103/ul)

10 200

5 000-10 000

Hemoglobina (g/dl)

16.4

14-18

Hematocrito (%)

49.2

45-54

Plaquetas (103/ul)

242 000

150 000-450 000

Eritrosedimentación (mm/h)

2

0-15

Creatinina (mg/dl)

1.92*

0.72-1.18

Nitrógeno ureico (mg/dl)

47*

7.00-25.00

Sodio (meq/l)

138

136-146

Potasio (meq/l)

4.11

3.50-5.10

Cloro (meq/l)

106.8

98-107

Bilirrubina directa (mg/dl)

0.14

0-20

Bilirrubina indirecta (mg/dl)

0.51

0-20

Bilirrubina total (mg/dl)

0.65

0.30-1

igm Epstein-Barr (u/ml)

Negativo

-

igm citomegalovirus

Negativo

-

Anti hva igm

Negativo

-

Ag hbs

Negativo

-

Anti hvc

Negativo

-

asma

Negativo

-

ama

Negativo

-

asma: anticuerpos antimúsculo liso; ama: anticuerpos antimitocondriales; hva: virus hepatitis a, hvc: virus hepatitis c, hbs: hepatitis b.

Por lo anterior se consideró diagnóstico clínico de penfigoide ampolloso (pa) probablemente secundario a la vacunación, puesto que se descartaron causas autoinmunes, neoplásicas y los fármacos utilizados venían de larga data, por lo que era poco factible su asociación. Se confirmó el diagnóstico con biopsia de piel (figura 2A y B) que presentaba desprendimiento parcial del epitelio subepidérmico asociado a fibrina y neutrófilos con infiltrado linfoide perivascular y eosinófilos entremezclados, e inmunofluorescencia directa que mostraba positividad para igg lineal y c3 lineal en el techo de la ampolla. Se inició tratamiento con bolos de metilprednisolona intravenoso (500 mg/día) por tres días y betametasona 0.05% tópica en las lesiones, el paciente mostró respuesta favorable. Posteriormente se cambió manejo a metilprednisolona oral 16 mg (dosis aproximada de 0.5 mg/kg día) y azatioprina 50 mg, ambos cada 12 horas, con disminución progresiva de dosis de inmunosupresores hasta que se dio egreso por ausencia de lesiones activas. El paciente falleció dos meses después en otra institución por complicaciones de las patologías de base.

Caso clínico 2

Mujer de 79 años, con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, erc y carcinoma de lengua en remisión, en tratamiento crónico con linagliptina, amlodipino, eritropoyetina y vitamina b12. Presentaba de novo, aparición de lesiones ampollosas dolorosas con prurito prodrómico de seis meses de evolución, una semana después de la aplicación de la primera dosis de la vacuna CoronaVac. Había sido valorada extrainstitucionalmente en el área de Dermatología, donde se confirmó el diagnóstico de penfigoide ampolloso mediante biopsia de piel. Se comenzó tratamiento con azatioprina 50 mg/día y prednisona 40 mg/día, esta última se suspendió por agudización de erc. Acudió a Urgencias por exacerbación de lesiones y dolor.

En el examen físico se observó estado general regular, somnolienta, con múltiples ampollas, algunas tensas y otras erosionadas, en el tórax, el abdomen y las extremidades (figura 3A y B). La biopsia de piel sugirió penfigoide ampolloso (figura 4A y B) con hallazgos que mostraban clivaje subepitelial asociado a fibrina, neutrófilos y eosinófilos al interior de la ampolla con infiltrado linfoide perivascular superficial, y la inmunofluorescencia directa fue positiva linealmente para igm y c3, expresados en el techo de la ampolla. Los estudios paraclínicos se muestran en la tabla 2. Una vez descartadas etiologías como infecciones y neoplasias, se consideró como probable desencadenante el antecedente reciente de vacunación, también valoramos los fármacos como un disparador, aunque poco probables dado que venían en uso de larga data.

Figura 2. A: Tinción hematoxilina y eosina. Desprendimiento del epitelio en la zona subepidérmica asociado a fibrina y neutrófilos (10×); B: infiltrado linfoide perivascular superficial con ocasionales eosinófilos (40×).
Figura 4. A: Tinción hematoxilina y eosina. Formación de clivaje subepitelial asociado a fibrina, neutrófilos y eosinófilos al interior de la ampolla (10×); B: infiltrado linfoide perivascular superficial con algunos eosinófilos (40×).

Tabla 2. Estudios paraclínicos, caso 2

Paraclínicos

Valor

Valores de referencia

Leucocitos (10^3/ul)

4 800

5 000-10 000

Hemoglobina (g/dl)

9.6*

12-16

Hematocrito (%)

29.2*

36-48

Plaquetas (10^3/ul)

309 000

150 000-450 000

Eritrosedimentación (mm/h)

124*

0-15

Creatinina (mg/dl)

6.27*

0.55-1.02

Nitrógeno ureico (mg/dl)

112*

7.00-25.00

Sodio (meq/l)

136.5

136-146

Potasio (meq/l)

5.38

3.50-5.10

Calcio (mmol/l)

1.30

1.16-1.32

Magnesio (mg/dl)

1.65

1.90-2.50

Fósforo (mg/dl)

4.2

2.50-5.00

alt (u/l)

7

0-35

ast (u/l)

12

0-35

Fosfatasa alcalina (u/l)

104

30-120

Bilirrubina directa (mg/dl)

0.07

0-20

Bilirrubina indirecta (mg/dl)

0.22

0-20

Bilirrubina total (mg/dl)

0.29

0.30-1

alt: alanina aminotransferasa; ast: aspartato aminotransferasa.

Se inició manejo con metilprednisolona intravenosa 500 mg/día, azatioprina oral 25 mg/día y betametasona tópica 0.05% cada 12 horas, con disminución progresiva de inmunosupresores. Además, se comenzó terapia de reemplazo renal por nefrología. Aun cuando la paciente presentó remisión de la mayoría de las lesiones, requirió antibioticoterapia empírica y soporte vasopresor por signos de choque. La paciente falleció cinco días después del ingreso por choque séptico refractario a manejo, posiblemente de origen en los tejidos blandos.

Discusión

Las dermatosis ampollosas subepidérmicas autoinmunes son un grupo de patologías dermatológicas caracterizadas por la alteración de la unión dermoepidérmica mediada por autoanticuerpos.2 Dentro de éstas, la más común es el penfigoide ampolloso (pa), caracterizado por la presencia de anticuerpos contra las proteínas de la membrana basal bp180 y bp230.2 Clínicamente aparece como ampollas tensas pruriginosas que pueden o no estar precedidas por prurito, lesiones urticariformes o eccematosas.2 Usualmente afecta el abdomen, los muslos, los antebrazos y las axilas, aunque también puede comprometer las palmas y las plantas.2

El diagnóstico de penfigoide ampolloso se da por correlación clínico-patológica y puede ser confirmado mediante histología con inmunofluorescencia.5 Como en los casos aquí expuestos, y en los diferentes reportes publicados en la literatura sobre pa secundario a vacunación para covid-19, la histopatología básica se caracteriza por un clivaje subepidérmico e infiltrado dérmico inflamatorio de eosinófilos y neutrófilos.3,4,6,10 Por su parte, la inmunofluorescencia directa muestra ampollas subepidérmicas con depósitos lineales en la membrana basal de igg y c3, raramente igm, que típicamente se expresan en el lado epidérmico o techo de la ampolla.4,6

Se han identificado múltiples factores desencadenantes del pa: medicamentos, quemaduras, radiación, exposición ultravioleta, vacunas, entre otros.2 De esta manera, la vacunación es un potencial factor disparador del pa, con casos que incluyen inmunizaciones contra el sarampión, virus del papiloma humano, varicela zóster, influenza y hepatitis b.7 Además, con la actual pandemia por covid-19 y el desarrollo masivo de vacunación contra éste, se ha reportado un gran número de reacciones cutáneas secundarias a ésta.4 Entre estas manifestaciones se ha visto un aumento significativo de reporte de casos de pa secundario a diversos tipos de vacunas contra covid-19.8-10

En cuanto al mecanismo por el cual la vacuna para covid-19 puede inducir pa, es controvertido y aún no se ha dilucidado a profundidad por diversas razones. En primer lugar, éste es el primer uso de vacunas de arnm en humanos, lo que ha generado un vacío literario para comprender su papel inmunomodulador.7 Además, porque se ha descrito ausencia de relación entre la estructura molecular de la vacuna y los antígenos de la membrana basal propios del pa.1 Sin embargo, se han propuesto teorías que sostienen la probabilidad de generación de una respuesta inmunitaria más intensa a la inmunoprofilaxis secundaria a predisposición genética de las personas.3

En relación con aquellos casos en los que la reacción se desarrolla rápidamente posterior a la aplicación de la vacuna, se ha planteado la hipótesis de que exista un pa subclínico o una variante de esta enfermedad no diagnosticada, que favorezca su reactivación secundaria a la inmunoprofilaxis.7 También se ha propuesto que el tiempo de latencia entre la administración de la vacuna y los síntomas puede reflejar el periodo de producción de anticuerpos, sin embargo, no se puede descartar una relación coincidencial.4 Dada la dificultad para establecer una relación de causalidad entre la vacunación por covid-19 y el desarrollo de pa, la recurrencia de reacciones cutáneas tipo pa tras los refuerzos de la inmunoprofilaxis contribuyen a dilucidar esta relación y puede plantearse como campo de investigación a futuro.3

Por otro lado, en cuanto al tratamiento del pa, éste tiene como finalidad el control sintomático, la curación cutánea y la detección de aparición de nuevas lesiones.5 Para esto se cuenta con el uso de corticosteroides, en su mayoría en conjunto con fármacos adyuvantes inmunomoduladores como azatioprina o ciclosporina.5 Es importante tener en cuenta que la población más afectada por pa son las personas de mayor edad, que el tratamiento se debe adaptar de acuerdo con las comorbilidades de cada paciente y mantener una vigilancia cercana para evitar posibles complicaciones.5

Conclusión

Debido a la vacunación masiva contra covid-19 de la población en todo el mundo, es importante reconocer las reacciones cutáneas que se pueden dar secundarias a ésta. Los casos expuestos, así como múltiples reportes previos, describen el desarrollo de novo o reactivación del pa tras la inmunoprofilaxis con los diferentes tipos de vacuna para covid-19 con los que se cuenta hasta ahora, así como sus desenlaces. Su reconocimiento temprano, instauración de tratamiento y vigilancia es fundamental para favorecer el pronóstico del paciente.

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