Drug-induced skin reactions to anticonvulsants. A report of 12 cases in a private hospital of specialties

Juan José Salazar del Valle¹, Gloria I. León Quintero¹

1 Dermatólogos
Hospital San Javier, Guadalajara, Jalisco

Las reacciones cutáneas adversas (rca) a anticonvulsivantes son poco frecuentes, pero suelen ser una importante causa de morbilidad y mortalidad ya que las reacciones de hipersensiblidad ocurren en uno de 1 000 pacientes expuestos a drogas anticonvulsivantes.^1,2 Las rca afectan a entre 2 y 5% de los pacientes hospitalizados, y se ha encontrado una incidencia mayor entre los enfermos con vih/sida que en la población general.^3,4

El síndrome de Stevens Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, la pustulosis exantemática generalizada y el síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas son reacciones cutáneas que pueden poner en peligro la vida del paciente.⁵ La tasa de mortalidad de net puede ser tan alta como 40%, del ssj en 10%, y su incidencia es de 0.4-2 y de 1.^2-6 por millón de personas por año, respectivamente;^5-8 éstas son variantes de la misma enfermedad y se diferencian por el porcentaje de superficie corporal afectada. En la clasificación aceptada por la mayoría de los autores, en el ssj se afecta menos de 10% de la superficie corporal y la netafecta más de 30%, mientras que el espectro entre ambas se conoce como síndrome de superposición ssj-net.^3,6,7,9

Entre las complicaciones que pueden llevar a la muerte a estos pacientes se encuentran: falla orgánica múltiple, insuficiencia renal o cardiaca, hemorragia de tubo digestivo alto y alteraciones hidroelectrolíticas.⁷

La extensa muerte celular tiene como consecuencia el desprendimiento de la membrana mucocutánea mediada por la apoptosis masiva de queratinocitos, que resulta de la interacción entre el receptor Fas expresado en los queratinocitos y ligando Fas, una proteína transmembrana de la familia del factor de necrosis tumoral, que se expresa en los linfocitos t citotóxicos (cd8+) que induce la muerte celular.^5,6,10,11 Cuando las célulast citotóxicas se activan, ligando Fas se expresa en su superficie y se une al receptor Fas de las células blanco (queratinocitos), lo cual activa caspasas intracelulares produciendo la destrucción celular.^5,9,10 Otros factores patogénicos incluyen fnt-α, perforina/granzima b, óxido nítrico y con mayor relevancia la granulosina liberados por linfocitos cd8+, nk y células nk/t, de gran importancia bactericida y tumoricida.^{9, 11}

Muchas drogas han sido implicadas en rca, las más conocidas son el alopurinol, acs, antiinflamatorios no esteroideos (aines) y sulfonamidas. En la actualidad existen más de 100 medicamentos que pueden inducir estas patologías.^3,12,13 Entre los pacientes en riesgo se encuentran los vih positivos y aquellos que reciben radioterapia por cáncer.¹¹ Aunque el periodo de latencia puede variar, la reacción ocurre entre una y tres semanas después de iniciado el tratamiento.⁵

En la actualidad existe fuerte evidencia que sugiere que es necesaria una predisposición genética para presentar rca. En estudios recientes se ha encontrado que ciertos alelos confieren un alto riesgo de ssj en algunas etnias de Asia; sin embargo, las drogas implicadas pueden diferir entre distintos grupos étnicos. Los acs son una causa común de rca en países asiáticos, mientras que el alopurinol es más frecuente entre los europeos.

Se han propuesto múltiples terapias para el tratamiento de rca sin que hasta ahora se haya llegado a conclusiones definitivas, ya que el uso de esteroides e inmunoglobulinas intravenosas (igiv) siguen en controversia, pues mientras que en la literatura algunos autores presentan resultados promisorios, otros informan que han encontrando resultados completamente opuestos.¹

Una de las características de las rca es la gran variedad de manifestaciones clínicas que pueden presentar los medicamentos. El presente trabajo se centra en la revisión de las rca a drogas anticonvulsivantes en un hospital privado de especialidades.

Material y métodos

Para obtener los datos se realizó un estudio retrospectivo de los expedientes de pacientes, en los que participamos como interconsultantes en el periodo comprendido de enero de 2004 a diciembre de 2014. Para este estudio únicamente se incluyeron las rca desencadenadas por drogas anticonvulsivantes. Para análisis se recabaron los siguientes factores: edad, sexo, comorbilidades, tipo de reacción medicamentosa, droga desencadenante, periodo de latencia, complicaciones, estancia hospitalaria, porcentaje de superficie corporal afectada, scorten, tratamiento para la rca, muerte y secuelas.^3,4

El periodo de latencia se definió como el número de días entre el inicio de la terapia anticonvulsivante y la aparición del exantema. La droga causal se estableció con base en los siguientes factores: periodo de latencia, mejoría al suspender el medicamento y la exclusión de otras causas.⁴

Resultados

En el periodo de estudio se diagnosticó a 12 pacientes con rca. El rango de edad varió de 12 a 61 años, con una media de 29.5 años. Todos estos pacientes presentaron comorbi-
lidades, cinco de ellos con epilepsia, uno con diabetes mellitus no insulinodependiente, uno con hipertensión arterial, uno con neuralgia postherpética, uno con meningitis viral, uno con metástasis cerebrales, dos con tumor cerebral y dos pacientes politraumatizados, uno de ellos con hemorragia subaracnoidea y el otro paciente con hematoma subdural (tabla 1). La droga que más frecuentemente se asoció a rca fue el dfh con siete casos (58.3%), carbamazepina tres casos (25%) y lamotrigina dos casos (16.7 por ciento).

Tabla 1. Características de los pacientes objeto del estudio

El periodo de latencia presentó un rango de cinco a 58 días, con una media de 19.08 días. Comparando las diferentes patologías, la más frecuente fue el ssj con seis casos con periodo de latencia que varió de cinco a 21 días, con una media de 13.28 días; el exantema morbiliforme se presentó en cuatro casos con periodo de latencia de 10 a 18 días, con una media de 13.25 días; y el ssp fue de dos casos con un periodo de latencia de 30 y 58 días, respectivamente. Las complicaciones intrahospitalarias fueron: úlcera gástrica en un caso, infección de vías urinarias en un caso, y elevación de transaminasas en cuatro casos. La estancia hospitalaria varió de cinco a 60 días.

Durante su ingreso todos los pacientes fueron evaluados con la escala de scorten e iniciaron tratamiento en las primeras 24 horas de inicio de su padecimiento; el manejo de las rca de éstos se decidió de la siguiente forma: a todos los pacientes con em se les indicó clobetasol tópico y emolientes, a un caso se le agregó hidroxicina, a otro se le suspendió la metilprednisolona administrada previamente y en dos casos se continuó la dexametasona prescrita para su patología neurológica. Los pacientes con ssj iniciaron con metilprednisolona en dosis de 1 mg/kg/día durante tres días y después continuaron con prednisona 0.5 mg/kg con esquema de reducción. A los dos casos con ssp se les agregó igiv 400 mg/kg/día durante cuatro días al tratamiento con esteroides ya instituido. Los dos casos graves se ingresaron a la unidad de cuidados intermedios, se mantuvo flujo urinario de 0.5 a 1 ml/kg/hora y se tomaron cultivos de cavidades y hemocultivos cada 48 horas. Todos los pacientes fueron dados de alta en buenas condiciones sin morbilidad significativa.

Discusión

Como era de esperarse en un hospital que tiene una alta tasa de patología neurológica, el medicamento que presentó más reacciones adversas fue dfh, sin embargo, las reacciones más severas fueron desencadenadas por lamotrigina. La falta de especificidad entre los medicamentos y las reacciones alérgicas obligan al clínico a considerar el diagnóstico, descartar el medicamento desencadenante, prevenir eventuales complicaciones e iniciar el tratamiento en las primeras etapas de la reacción, ya que se han reportado más de 100 medicamentos como desencadenantes y no existen exámenes para sensibilidad y especificidad de las reacciones de hipersensibilidad.^2,7,10 A diferencia de lo que informan algunas publicaciones, la reacción más frecuente fue ssj, seguido por el exantema maculopapular.¹⁴

La asociación de dfh y ssj/net aumenta el riesgo cuando el paciente recibe radioterapia, algunos autores deducen que la radioterapia induce un déficit de la enzima epóxido hidroxilasa, encargada de transformar los metabolitos oxidativos producidos durante el metabolismo de la dfh en el citocromo p450, y que estos metabolitos tóxicos actuarían estimulando los linfocitos t, que serían los responsables de las lesiones dermatológicas.¹⁵ Algunos autores han encontrado reacciones dermatológicas en 23% de los pacientes bajo tratamiento con dfh que reciben radioterapia,^8,11 en estos casos debería indicarse ácido valproico como opción terapéutica ya que con este medicamento es muy rara esta asociación.

En pacientes asiáticos las variantes en los alelos hla-b*15:02 y hla-a*31:01 se encuentran presentes en aquellos que presentaron net y ssj inducidos por carbamazepina,^{9,10,14,16,17} en otras series el hla-b*15:02 se encuentra asociado a dfh y lamotrigina.^2,18,19 En nuestro medio no encontramos estudios al respecto, pero debería solicitarse la tipificación de hla en pacientes de origen asiático antes de iniciar tratamiento con acs.

La tasa de mortalidad se analiza con base en scorten, una tabla de puntuación que tiene valor pronóstico calculado durante la admisión de cada paciente, donde se le da un punto por cada una de las siete variables: paciente mayor de 40 años, malignidad, frecuencia cardiaca mayor de 120 latidos/minuto, daño epidérmico mayor a 10% de superficie corporal, nivel de urea sérica mayor de 28 mg/dl (10 mmol/l), glucemia mayor de 252 mg/dl (14 mmol/l), valor de bicarbonato menor de 20 mEq/l. La probabilidad de fallecer es de 0.03 si el puntaje es de cero a un punto, 0.12 para dos puntos, 0.35 para tres puntos, 0.58 por cuatro puntos y de 0.90 por cinco a siete puntos.6,7,10 La extensión de daño de la epidermis se mide utilizando las tablas clásicas de quemaduras. Nuestra baja tasa de complicaciones se debió al tratamiento oportuno de las rca, el bajo número de scorten y a que no se presentó ningún caso con net. Aunque hubo dos pacientes con estancia hospitalaria prolongada, ésta se debió a sus patologías que indicaron la dfh(politraumatizado y meningitis viral) y no a la rca.

El manejo de las rca involucra un procedimiento multidisciplinario, ya que incluye tratamiento de soporte, cuidados tegumentarios, nutrición y prevención de complicaciones.¹⁰ Existe mucha controversia acerca del uso de corticosteroides, los cuales se han utilizado porque inhiben la liberación de interleucinas derivadas de los linfocitos, pero al disminuir la inmunidad favorecen la infección.¹⁰ La igiv es un producto biológico terapéutico fraccionado y purificado que contiene predominantemente igg (90-98%) y trazas de iga, igm, cd4, cd8, moléculas hla y citoquinas. Por tanto, la igiv contiene una gran variedad de anticuerpos inmunes para unirse con antígenos extraños, especialmente anticuerpos anti-Fas que pueden abolir la apoptosis cuando están preincubados con queratinocitos. La mayor parte de los estudios señalan que hay una disminución de la progresión de la enfermedad y una reducción en el tiempo de curación de la piel.⁷ En un informe reciente con cohorte de pacientes no se encontró beneficio con ninguno de los tratamientos,6 sin embargo existen otros reportes en los que se encuentran buenos resultados con la combinación de metilprednisolona 1 a 1.5 mg/kg/día e inmunoglobulinas en dosis de 0.4 g/kg/día durante cinco días.^7,19,20,21 La metilprednisolona puede iniciarse siempre que no se presenten contraindicaciones, como sangrado de tubo digestivo, infección o hipotensión severa, la igiv no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal o depuración menor de 20 ml/kg/hr y se deben tomar precauciones porque existe riesgo de inducir insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, deficiencia de 
iga, hemólisis eritrocitaria, meningitis, anafilaxia y riesgo de trombosis.^6,11,22 Como otra opción, existen informes anecdóticos con el etanercept 50 mg de forma subcutánea con dos dosis de una semana para net, como agente anti-fntα disminuye granulocitos, células t, células b cd22+, macrófagos cd68+, il-1, il-8 y una disminución de la quimiocinaatrayente de células t cutánea.^12,23 La ciclosporina a se recomienda porque modula la actividad de los linfocitos t e inhibe el ligando de Fas en dosis de 5 mg/kg/día en dos dosis durante siete a diez días.^10,20,24

La incidencia de rca por lamotrigina en edad pediátrica es de 0.5%, pero esta incidencia aumenta si se combina con ácido valproico. El uso de drogas antiepilépticas combinadas incrementan su toxicidad porque el ácido valproico disminuye en 60% la depuración de lamotrigina, lo que resulta en una acumulación de metabolitos tóxicos de la droga.²⁵ Una opción es combinar clobazam con lamotrigina, ya que no afecta su depuración.²⁶

Conclusiones

Las rca son una importante causa de morbilidad y mortalidad. El medicamento que encontramos con mayor frecuencia fue dfh, pero lamotrigina presentó reacciones más graves, lo que corresponde con otros autores.²⁷ Considerando que en el mundo hay más de dos millones de casos nuevos de epilepsia y que la carbamazepina es la droga anticonvulsionante más prescrita, las rca severas seguirán siendo motivo de hospitalización.² A pesar de las controversias en el manejo de los pacientes, nosotros consideramos que la combinación de esteroides e igiv son una buena opción si se administran en las etapas iniciales de la enfermedad.

El tratamiento seguirá siendo controvertido debido a la baja incidencia de la enfermedad, que no ha permitido realizar ensayos clínicos con asignaciones al azar. Esto se podría subsanar si los grandes centros de concentración se rigieran por protocolos preestablecidos para poder llegar a conclusiones con validez estadística. Por otra parte, reconocemos que la limitante del costo de los medicamentos es un factor, pero se compensa ampliamente si estos nuevos medicamentos mejoran la tasa de sobrevida y disminuyen los días de hospitalización.

Agradecimientos

Agradecemos la colaboración de Eduardo Narciso Salazar-León Quintero en la elaboración de este documento.