Skin Cancer in solid-organ transplant recipients

Ivonne Arellano Mendoza¹, Carlos García², Claudia Baños Segura³

1 Médica adscrita, Servicio de Dermatología, Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”
2 Cirujano dermatólogo, Dawson Medical Group, Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos
3 Residente de tercer año, Dermatología, Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”

Introducción

En 1962 se realizó el primer trasplante en un paciente que recibió un riñón de donador cadavérico; luego, en 1967, se llevó a cabo el primer trasplante de corazón y en 1982, el de pulmón. Sin embargo, en todos los casos, la sobrevida fue inferior a 1 año (en el caso del trasplante cardiaco, el paciente sobrevivió apenas 18 días).

Hoy día, hay más de 170 mil pacientes que viven con trasplantes de órgano sólido (TOS) en Estados Unidos, país donde se practican alrededor de 25 mil nuevos trasplantes anuales.¹ Los órganos trasplantados con mayor frecuencia son los riñones (60%), seguidos por hígado, corazón, pulmón y otros; y la supervivencia se ha incrementado notablemente (Cuadro 1) gracias a nuevas técnicas quirúrgicas y fármacos inmunosupresores que, desde 1995, han extendido la sobrevida a 5 años (90% en trasplante de riñón; 50% para pulmón).^2-4

Cuadro 1. Sobrevida a 5 años de acuerdo al órgano trasplantado

No obstante, esos logros han derivado en un incremento significativo de la morbimortalidad del cáncer cutáneo en los pacientes trasplantados. Es por ello que el dermatólogo desempeña un papel crítico en la educación, el diagnóstico y tratamiento de esa población, donde el cáncer de piel se considera una entidad maligna prevenible.

Epidemiología del cáncer de piel en pacientes trasplantados.

El cáncer de piel no melanoma (CCNM) es la malignidad más frecuente en pacientes trasplantados, el carcinoma basocelular (CBC) y el carcinoma epidermoide o espinocelular (CEC), constituyen 90-95% de todas las neoplasias cutáneas,^1,6-8 siendo CEC la neoplasia más común en TOS. Esta población tiene, además, mayor riesgo de desarrollar neoplasias cutáneas menos frecuentes, incluidos tumores mucocutáneos (37%), linfomas (17%), sarcoma de Kaposi (SK), carcinoma de células de Merkel (CCM), angiosarcoma, carcinoma verrugoso, leiomiosarcoma, y fibroxan-toma atípico.^1,8

Según la latitud geográfica, la incidencia del varía de 1.7 a 71%,^9,10-11 observándose con mayor frecuencia en zonas tropicales o soleadas. La incidencia también es proporcional al número de años post-trasplante, llegando a ser de 20-70% a los 20 años (Cuadro 2). El riesgo de CEC es mayor en TOS de corazón/pulmón, seguido de riñón y en menor porcentaje, hígado cuya complicación maligna más frecuente es CBC.^7,12 En un estudio multicéntrico realizado en Italia con 1,934 pacientes (1,476 con trasplante de riñón y 458 con trasplante de corazón), 200 individuos (10%) desarrollaron durante el periodo de seguimiento de 6.8 años y de ellos, 45.5% (91pacientes) presentó un segundo 1-4 años después del primario.¹³

Cuadro 2. Incidencia de CCNM en diferentes regiones a 5, 10 y 20 años

Mientras que la proporción CEC/CBC en la población general es de 1:4, la relación se invierte (4:1) en pacientes trasplantados.^1,10-11 Por otra parte, el intervalo entre diagnóstico y tiempo post-trasplante es, en promedio, 8 años en pacientes menores de 40 y 3 años en mayores de 60.⁸El cáncer de piel en pacientes con TOS tiende a manifestarse 30 años antes que en la población general, suele consistir de tumores múltiples y 75% se desarrolla en zonas foto-expuestas (cabeza, cuello y dorso de manos). En la clínica, los tumores semejan queratoacantomas o verrugas que crecen rápidamente^7,14-15 y muestran un comportamiento más agresivo (especialmente CEC, melanoma y carcinoma de células de Merkel), lo que incrementa el riesgo de invasión local y metástasis regionales (tanto al momento del diagnóstico como después de tratamiento) y obliga a un manejo más extenso y radical (márgenes quirúrgicos amplios, radiación, quimioterapia, etcétera).¹⁵

La mayoría de las recurrencias ocurre dentro de los primeros 6 meses después del tratamiento y las metástasis ocasionan 27% de las muertes después del cuarto año post-trasplante¹⁷ (el riesgo de metástasis ganglionares luego de una recurrencia local es de 25-45%). En pacientes inmunosuprimidos con carcinoma epidermoide metastásico, la sobrevida es de alrededor de 56% a los 3 años y de 34% a los 5 años.

El carcinoma basocelular es menos frecuente que CEC. Mougel y colaboradores, en un estudio con 3,520 pacientes, publicaron una incidencia de CBC de 0.34%,²¹ 10-16 veces más alta que en la población general. Las metástasis por CBC, que en la población general son extremadamente raras, pueden alcanzar cifras de hasta el 12% en pacientes trasplantados. Así mismo, alrededor de 30-50% de los pacientes trasplantados con CEC puede desarrollar CBC.²²

Los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de presentar carcinoma espinocelular (50-250 veces) y carcinoma basocelular (10-20 veces) que la población general.¹ La frecuencia de recurrencia local del carcinoma espinocelular es de 13.4%,^1,16 en tanto que el riesgo de metástasis es de 7-8%.^1,18

A decir de diversos estudios, la incidencia de melanoma es variable. En general, se sugiere que el riesgo de melanoma es 3 veces mayor en TOS que en la población general.^7,14 Una investigación con 786 trasplantados y seguimiento a 10 años estableció una incidencia de 3.6%. El tiempo promedio para desarrollar melanoma pos-trasplante es de 3 años^7,23-24 y alrededor de 69% de los casos tiene Breslow 0.76 mm. (comparado con 15% en la población general).^20-23 En un análisis de 164 pacientes con melanoma cutáneo, 20% presentó metástasis ganglionares y 75% de esa población falleció (la supervivencia a un año posterior al diagnóstico fue de 88%; a 3 años, 66%; y a 5 años, 59%). La sobrevida a 5 años en la población general con melanoma es de 89%²⁴ mientras que, en pacientes trasplantados, la mortalidad es de 30%.^23-24

La incidencia de Sarcoma de Kaposi (SK) en TOS varía de 0.2 a 11%.²⁵ En el oeste de Estados Unidos es de 0.14 a 0.5% y en el norte de Italia, 1.5%. El riesgo de SK en trasplantados es 85-500 veces mayor que en la población general^25,26,27 y es 2.7 veces mayor en trasplante hepático que en renal, con tiempo promedio de presentación post-trasplante de 29-31 meses.²⁷ Según el registro Cincinnati de tumores en pacientes trasplantados (356 pacientes), la edad de presentación de SK fue de 43 años, con una relación hombre-mujer 3:1, desarrollándose en 46% de los individuos al año del trasplante.^27-28

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es una neoplasia cutánea neuroendocrina de comportamiento agresivo que, en pacientes trasplantados, tiene una incidencia 5-10 veces mayor que en la población general.⁷ Es más frecuente en trasplantes de riñón, seguido en frecuencia por corazón e hígado. Hasta el momento se han dado a conocer 67 casos de CCM en individuos trasplantados, con incidencia de 69% en varones y edad promedio de 47 años al momento del diagnóstico (menor que en la población general, que es de 68 años). CCM tiende a desarrollarse 6.9-8 años post-trasplante, con metástasis a ganglios linfáticos en 68% de los pacientes.^7,22,29 El pronóstico es malo y su mortalidad a 2 años es de 50-56%.^7,22

Los síndromes linfoproliferativos post-trasplante (SLPT) son un grupo de enfermedades caracterizadas por una proliferación anormal linfoide que ocurre después del trasplante. El término SLPT fue introducido por Starzl et al. en 1984 y abarca 4 categorías: lesiones tempranas, polimórfico, monomórfico y linfoma no Hodgkin/linfoma Hodgkin clásico.³⁰ La entidad inicia como una proliferación descontrolada del virus Epstein-Barr (VEB) en los linfocitos (60-80% de los casos). La mayoría de los SLPT origina en las células B (15% en células T y 1% en células NK o “Natural Killer”)^31-34 y pueden derivar del donador en cerca de 10-15% de los casos.³⁵ En 80% de los individuos, SLPT se presenta durante el primer año posterior al trasplante, con mayor frecuencia en TOS de pulmón/corazón e intestino delgado, donde el riesgo supera 10%, mientras que la incidencia es de 1-3% para riñón.^31-32 La enfermedad es extranodal en 75-85% de los casos, con 15-30% de afectación del injerto.^30-31 Se observa afectación cutánea en 10-15% de todos los pacientes con SLPT, existiendo hasta el momento 20 casos publicados en la literatura.^31,33

Pacientes pediátricos trasplantados

A diferencia de los adultos, los niños trasplantados tienen mayor riesgo de linfoma (52% vs.. 15%) y menor riesgo de cáncer de piel (19% vs. 39%). No obstante, el riesgo de melanoma es mayor en niños que en adultos (12% vs.. 5%).³⁶

Factores de riesgo asociados con el cáncer de piel

Igual que en la población general, el desarrollo de cáncer de piel en pacientes trasplantados depende de diversos factores (Cuadro 3).^{8,14,16,37,38,39}

Cuadro 3. Factores de riesgo para cáncer cutáneo en pacientes trasplantados

El virus del papiloma humano (VPH) desempeña una función hasta ahora desconocida en la patogénesis del , aunque se sabe que participa en la carcinogénesis contribuyendo al desarrollo del carcinoma epidermoide cutáneo (CEC). Clasificados como alfa, beta, gamma, mu y nu, se ha sugerido que VPH (VP-Beta) y algunos gamma son los más estrechamente relacionados con CEC. VP-Beta incluye los tipos 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 36, 37, 38, 47, 49, 75, 76, 80, 92, 93 y 96, todos ellos detectados en 30-90% de CEC y lesiones precursoras, como queratosis actínicas. Incluso se han identificado múltiples tipos de VP-Beta en biopsias de pacientes trasplantados, sobre todo en el bulbo piloso (que es el reservorio principal), siendo las cejas las que muestran infección persistente. La carcinogénesis se atribuye a la interacción entre VP-Beta y radiación UV. Estudios in vitro demuestran que la proteína viral E6 reduce la reparación del ADN, induciendo daño por alteración en el ciclo celular y por apoptosis posterior a la radiación UV.³⁷ La incidencia de verrugas está aumentada en el 59% de pacientes trasplantados y varios estudios retrospectivos han demostrado una correlación entre el número de verrugas y el desarrollo de cáncer cutáneo. Las oncoproteínas VPH E6 y E7 son patogénicas: E6 inactiva al gen p53 e inhibe la apoptosis independiente de p53, mientras que E7 inhibe la proteína del retinoblastoma (pRb). La radiación ultravioleta activa VPH directa e indirectamente mediante activación de p53.⁴⁰

Estudios experimentales sugieren que la expresión de EFGR (siglas en inglés del receptor del factor de crecimiento epidérmico) aumenta la génesis tumoral y su sobreexpresión produce una sobrerregulación en las vías de señalización, incrementando la proliferación, invasión y metástasis celular, de allí que su expresión se correlacione con un mal pronóstico.⁴¹

Voriconazol se ha asociado con fototoxicidad, displasia de queratinocitos y CEC.⁷

Estudios recientes han identificado polimorfismos en algunos genes del grupo glutatión-S-transferasa (GST), los cuales codifican enzimas que actúan en la desintoxicación de compuestos potencialmente mutagénicos –incluida la radiación ultravioleta–, lo que favorece un mayor riesgo de cáncer de piel.⁴²

Al parecer, factores como género, tipo de órgano trasplantado (cadáver vs. donador vivo), trasplante repetido, duración de la diálisis e incompatibilidad HLA-B, no incrementan el riesgo de cáncer de piel.¹

Fármacos inmunosupresores

Los fármacos inmunosupresores son indispensables para evitar el rechazo del órgano trasplantado, pero su uso se ha asociado a una mayor incidencia del cáncer de piel. Estudios en animales y humanos han demostrado su capacidad oncogénica y también que disminuyen la vigilancia inmunológica, dificultando la detección y destrucción de células malignas. Es por ello que ITSCC (International Transplant Skin Cancer Collaborative) y SCOPE (Skin Care in Organ Transplant Patients Europe), recomiendan limitar el número de fármacos inmunosupresores, utilizando sólo los necesarios para evitar el rechazo de injerto, particularmente en pacientes con riesgo para y melanoma.²⁰

Los esquemas de inmunosupresión han cambiado con el tiempo. En los años noventa los medicamentos más usados eran esteroides (100%), ciclosporina (96%), azatioprina (90%), tacrolimus (3%), y micofenolato de mofetilo (1%); para el año 2000, los esquemas incluían esteroides (97%), micofenolato de mofetilo (80%), ciclosporina (53%), tacrolimus (52%), sirolimus (16%) y azatioprina (10%).¹⁴ Hoy día, la mayoría de las estrategias se basa en esteroides y ciclosporina, utilizando tacrolimus y sirolimus con mayor frecuencia.

La prednisona es el medicamento más comúnmente administrado ya que no hay pruebas de que tenga un efecto mutagénico o carcinogénico directo. Con todo, algunos estudios de casos y controles apuntan a un incremento en el riesgo de cuando la sustancia se utiliza durante más de un mes.^8-42

En cambio, hay pruebas contundentes de que ciclosporina, ciclofosfamida y azatioprina producen tumores en ratones.^42-43 Ciclosporina inhibe la reparación del ADN y promueve la carcinogénesis a través de la interacción con el receptor (TGF)-B, el cual induce la producción de TFG-B en las células tumorales y promueve la invasión celular mediante un mecanismo independiente del efecto inmunosupresor de ciclosporina.⁴² Azatioprina es una tiopurina que produce metabolitos como 6-tioguanina-nucleótidos, responsables de la mayor parte de los efectos biológicos de citotoxicidad y daño cromosómico. Dichos metabolitos actúan también como fotosensibilizadores al incrementar el daño oxidativo que la radiación UVA ocasiona en el ADN.⁸

Micofenolato de mofetilo detiene la síntesis de purinas por inhibición reversible de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa, responsable de la hiperproliferación celular de algunos tumores. Algunos investigadores sugieren que micofenolato de mofetilo ofrece un riesgo 27% menor para el desarrollo de respecto de la azatioprina.^8,11

Tacrolimus se considera menos oncogénico, aunque estudios in vitro han demostrado que promueve el crecimiento de células tumorales por estimulación de TGF-B. En un modelo murino se observó un efecto dosis-dependiente como promotor de metástasis.⁸ Tanto ciclosporina como tacrolimus tienen capacidad de transformar células no invasivas a invasivas además de ser nefrotóxicas y neurotóxicas.

Sirolimus (SRL) se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 para formar el complejo FKPB-12-sirolimus, que inhibe la activación del mTOR disminuyendo el riesgo de respecto de los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina/tacrolimus). Un estudio aleatorizado con pacientes de trasplante renal refirió disminución en el desarrollo de lesiones premalignas, regresión de lesiones preexistentes y menor incidencia de nuevas lesiones.⁴² Los efectos adversos de SRL incluyen hiperlipidemia, mielosupresión, proteinuria, neumonitis y diversas respuestas cutáneas, como reacciones acneiformes (46%), edema (55%), aftas (60%) y retraso en la cicatrización.¹⁶

Aunque la mayoría de pacientes trasplantados recibe una combinación de dos o más fármacos inmunosupre-sores, se ha sugerido que el uso de tres sustancias aumenta el riesgo de cáncer cutáneo.^37,41 La combinación de azatioprina y ciclosporina, en particular, se ha asociado con una mayor incidencia de cáncer cutáneo, por lo que se recomienda evitar esa mezcla o utilizarla en dosis reducidas. Un estudio prospectivo con seguimiento a 5 años que comparó el uso de dosis bajas de ciclosporina (75-125ng/mL) contra dosis normales (150-250ng/mL), reveló que había menor riesgo de cáncer cutáneo con la dosis baja, sin que se afectara la supervivencia del órgano trasplantado.^12,42 El efecto de los fármacos inmunosupresores se revierte al descontinuar el tratamiento o al reducir la dosis.^36,44

Carcinoma espinocelular

CEC presenta comportamiento más agresivo en los pacientes trasplantados. Las ubicaciones más frecuentes en pacientes menores de 40 años son labio superior, dorso de mano y antebrazos, mientras que en pacientes mayores se observa más frecuentemente en cabeza.⁴⁵ Las lesiones de bajo riesgo suelen ser pequeñas, de crecimiento lento o estáticas, tienen bordes bien definidos e histológicamente están bien diferenciadas, de suerte que es posible tratarlas con curetaje, electrodesecación, criocirugía (–50^oC) o escisión con márgenes de 4-6 mm (Cuadro 4). Los tumores de alto riesgo se caracterizan por un rápido crecimiento y mayor tamaño; suelen localizarse en orejas, piel cabelluda, labios, región centrofacial, dorso de manos, pies, genitales o uñas; son recurrentes pese al tratamiento; y se acompañan de lesiones satélite en piel cabelluda y frente (Cuadro 5). ²² El tratamiento consiste en cirugía micrográfica de Mohs o escisión quirúrgica con márgenes de 6-10mm a partir del eritema perilesional, y resección hasta el tejido celular subcutáneo. ^1,6,11,12,46 Además del tratamiento quirúrgico temprano y agresivo, se recomienda realizar biopsia de ganglio centinela. Si ésta es positiva, debe practicarse linfadenectomía regional y realizar estudios de gabinete para descartar metástasis a distancia. En casos avanzados, está indicado reducir el uso de fármacos inmunosupresores y/o la radioterapia adyuvante en el sitio del tumor y ganglios linfáticos regionales (Cuadro 6). ⁴⁷ Los pacientes con enfermedad metastásica pueden tratarse con cetuximab, un anticuerpo monoclonal del receptor EFGR.¹¹

Cuadro 4. Características clínicas de CEC de bajo riesgo

 

Cuadro 5. Características clínicas de CEC de alto riesgo

 

Cuadro 6. Recomendaciones para el manejo de CEC de alto riesgo

Carcinoma basocelular (CBC)

CBC representa 0.34-1% de por TOS. Estas lesiones rara vez amenazan la vida y el riesgo de metástasis es muy raro, por lo que casi todos los individuos con antecedentes de CBC son candidatos a TOS.²⁰ Con todo, la localización en región centrofacial, CBC infiltrante o de subtipo morfeiforme deben considerarse de alto riesgo debido a la morbilidad local. Los CBC menores de 2 cm pueden tratarse por diversos métodos. La tasa de control local para la escisión es de (90-95%) y la cirugía de Mohs es la primera elección para tumores en “zona H” facial (periocular, nariz, perioral, orejas), tumores recurrentes o lesiones de gran tamaño ( 0.6 cm en zona “H”, 1 cm en cara/ cuello/ piel cabelluda o 2 cm en tronco y extremidades). La radioterapia puede ser una opción cuando exista contraindicación quirúrgica, particularmente en tumores localizados en el ala o la punta nasal pues, en ocasiones, el cierre primario no es factible y es necesario utilizar injertos o colgajos.⁴⁸

Melanoma

Hay pocos estudios de seguimiento sobre el desarrollo de melanoma en pacientes trasplantados. Algunas investigaciones con individuos trasplantados de riñón y pacientes pediátricos, han revelado un aumento en la cantidad de nevos melanocíticos respecto de la población general y mayormente localizados en palmas y plantas, lo cual puede deberse al uso de fármacos inmunosupresores.²⁴ El tiempo de aparición del melanoma varía en las distintas series, abarcando de 14 a 236 meses. A diferencia de la población general, las localizaciones más frecuentes son tronco, cabeza, cuello y miembros superiores (incluso más que en extremidades inferiores).²⁴ El melanoma puede ser transferido del órgano donado, aunque esto sucede en raras ocasiones. Se estima que el riesgo de que el donador presente un tumor maligno es de 1.3% y el riesgo de transmitirlo es de 0.2%.^22,46-47 Igual que en los pacientes inmunocompetentes, el tratamiento del melanoma en individuos TOS consiste en la escisión quirúrgica, con márgenes definidos según el índice de Breslow: ^{22,24,47,49-50}

• Melanoma in-situ0.5- 1cm
• Breslow hasta 2 mm1 cm
• Breslow 2 mm2 cm

La biopsia de ganglio centinela estará indicada en lesiones 1mm de profundidad o bien, 1 mm + mitosis o ulceración. Esta procedimiento permite identificar pacientes que podrían beneficiarse con terapias adyuvantes o modificando su medicación inmunosupresora. En individuos con biopsia de ganglio centinela positiva se recomienda proceder con linfadenectomía regional, suspensión o reducción de medicamentos inmunosupresores, y administración de terapias adyuvantes,²⁴realizando estudios adicionales de estadificación, incluidos PET, PET/TC, TAC, RM.⁴⁷ Debido a la falta de un tratamiento eficaz y el mal pronóstico, es indispensable que la intervención quirúrgica sea agresiva. En pacientes con historia personal de melanoma se recomienda un periodo de espera antes de proceder al trasplante: 2 años en pacientes con escala de Breslow 1mm y 5 años para Breslow 2mm.^22,24

Sarcoma de Kaposi (SK)

SK es más agresivo en pacientes trasplantados y se observa con mayor frecuencia en TOS de hígado y corazón. Suele involucrar piel, ganglios linfáticos, mucosa y órganos internos, aunque la piel es el órgano más comúnmente afectado. La mayoría de los casos se debe a la reactivación de VHH8.^25-28 Un estudio con pacientes trasplantados de riñón halló que la cuarta parte de la población que desarrolló SK era seropositiva a VHH8 antes del trasplante. SK también puede transmitirse con el órgano donado, más a menudo en trasplantes no renales,^26,28 y aunque es más frecuente en pacientes con VIH que en pacientes trasplantados, el riesgo es alto en ambos casos.^27-28

El manejo incluye reducción de fármacos inmunosupresores, lo que permite la regresión de las lesiones, sobre todo en estadios tempranos (I y II).²⁸ Se ha visto que al descontinuar la terapia con ciclosporina hay regresión de las lesiones, las cuales recrudecen al reiniciar la terapia. Ciclosporina es el fármaco más frecuentemente relacionado con desarrollo de SK, pues disminuye la respuesta inmunológica, favorece la reactivación latente de VHH8 e induce la expresión de factores de crecimiento (TGF-B) y (VEGF), los cuales son importantes en la fase proliferativa.^27,35 En casos de SK localizado el tratamiento es con cirugía, crioterapia y láser. También se ha propuesto la terapia tópica con alitretinoína e inyecciones intralesionales (vinblastina, bleomicina, interferón-a).^11,28 En lesiones más diseminadas se recomiendan altas dosis de radioterapia (40Gy en 20 fracciones), cuya eficacia ha sido demostrada, sobre todo, en pacientes con VIH. La quimioterapia sistémica consiste de vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido²⁸ y doxorrubicina (sola o combinada con vincristina/bleomicina). Esta última produce una respuesta de 80% en pacientes con VIH.^11,27 Algunos estudios han incluido la terapia antiviral (cidofovir, ganciclovir, foscarnet, aciclovir) y fármacos antiproliferativos como rapamicina o sirolimus, que tiene efecto angiogénico.^26,27 El pronóstico depende de la afección visceral.⁴⁵

Carcinoma de Células de Merkel (CCM)

En pacientes trasplantados CCM presenta un comportamiento más agresivo, rápido crecimiento y ulceración. La topografía incluye cabeza/cuello (49% de los casos), extremidades (45%) y tronco (15%).^24,29 Casi siempre hay lesiones satélite o metástasis a ganglios linfáticos al momento del diagnóstico. El tratamiento depende de la extensión de la enfermedad. En tumores localizados, se procederá a realizar una escisión con márgenes de 2-3cm o una cirugía micrográfica de Mohs.²⁹ En caso de involucramiento linfático, se indicará disección linfática acompañada de terapia adyuvante con radioterapia, quimioterapia (cisplatino, fluoracilo, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida o epirubicina) y reducción de la inmunosupresión.²² La recurrencia en pacientes con ganglio centinela positivo es de 60%, con 20% para individuos con biopsia de ganglio centinela negativa.

Otras neoplasias

En más de la mitad de los pacientes con TOS, cursa con tumores acompañantes como cáncer de ovario y próstata.²⁹

Síndromes linfoproliferativos post-trasplante (SLPT)

En pacientes trasplantados, la mayoría de los linfomas cutáneos es de tipo B, mientras que en la población inmunocompetente esa variedad representa sólo 20% de los casos.⁵¹ Para determinar el linaje celular se solicitan marcadores inmunohistoquímicos CD2 y CD3 para células T; CD19, CD20, CD72 y CD79 para células B; CD45, que se encuentra en ambos; y CD30 para linfoma anaplásico de células grandes.³³ Los métodos diagnósticos incluyen radiografía de tórax, ultrasonido, endoscopia, resonancia magnética, tomografía y PET/CT.³¹ El tratamiento de primera línea consiste en reducir la inmunosupresión, lo que resulta en la regresión de 10-20% de los casos,^32,51 con un tiempo promedio de respuesta de 3-4 semanas. Si fracasa la reducción de inmunosupresión, puede utilizarse la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab; conduce a una remisión completa en 34-42% de los casos después del primer ciclo de terapia),³⁴ y quimioterapia (sobre todo en pacientes con TLPT CD20 negativo). La cirugía y la radiación se han utilizado en casos localizados, pero la terapia antiviral no ha mostrado su eficacia, si bien se han descrito casos anecdóticos tratados con interferón-a, inmunoglobulina intravenosa y anticuerpos anti-IL6.³²

Importancia del dermatólogo en el manejo del paciente trasplantado

El dermatólogo desempeña un papel fundamental en la prevención de cáncer cutáneo en pacientes con TOS. La evaluación y la revisión antes del trasplante ofrecen ventajas para el manejo oportuno previo al tratamiento inmunosupresor. La historia clínica debe poner énfasis en antecedentes de cáncer de piel, historia familiar y exposición solar; y el examen físico habrá de asentar el daño actínico y las lesiones premalignas, como queratosis actínicas (QA), verrugas vulgares, fototipo, lentigos solares y número de nevos melanocíticos. Es aconsejable tratar el fotodaño y las lesiones pre-cancerosas con 5-fluoracilo, terapia fotodinámica o imiquimod, y promover la vacunación para VPH.²⁰

Un estudio demostró que 41% de los pacientes trasplantados no recuerda haber recibido educación sobre el cáncer de piel, y sólo 14% acudía con regularidad a la consulta dermatológica.⁵³

Por ello, es importante que el dermatólogo sea parte del equipo pre-trasplante y que se formen clínicas multidisciplinarias para lograr la educación preventiva del paciente con programas que incluyan información sobre cáncer de piel, protección solar y auto-examinación.²⁰ Como primera estrategia de manejo, se aconseja evitar la exposición intencionada al sol, uso de fotoprotección solar de amplio espectro (mayor a 50; incluyendo bálsamo para labios), cambios en el estilo de vida (realizar actividades al aire libre antes de las 9 de la mañana o después de las 5 de la tarde), y uso de sombrero o gorra, lentes solares y mangas largas.^1,12 Se ha demostrado que la educación en foto-protección, aunada a la aplicación regular de protector solar, reduce la incidencia de QA y en pacientes trasplantados.³⁸Es importante educar al paciente en el auto-examen de piel y realizar una revisión de ganglios linfáticos cada 1- 3 meses. Algunos autores señalan que sólo 54% de los pacientes recordaba haber recibido consejos sobre el cáncer de piel y únicamente 30% sabía que la fotoprotección era necesaria.⁵⁴ Esos datos confirman la importancia del dermatólogo en la educación de la población en riesgo, sobre todo en los niveles institucional y hospitalario, y en quienes van a someterse a TOS (Cuadros 7 y 8).

Cuadro 7. Guías de evaluación dermatológica en pacientes trasplantados

 

Cuadro 8. Recomendaciones de seguimiento clínico en pacientes trasplantados

Quimioprofilaxis con retinoides

Los estudios con pacientes no trasplantados han demostrado que los retinoides sistémicos pueden reducir el riesgo de cáncer de piel y lesiones premalignas.^6,55 La acción sistémica de los retinoides promueve la maduración de los queratinocitos, la apoptosis de las células dañadas y la queratinización. Este efecto dosis- dependiente se observa, de manera particular, en el carcinoma epidermoide cutáneo, y se pierde al descontinuar el medicamento.^12,13

Las indicaciones para quimioprofilaxis con retinoides sistémicos son:^1,47

• Más de 5 cánceres de piel por año
• Desarrollo de múltiples CEC en ubicaciones de alto riesgo (cabeza, cuello, oreja)
• Pacientes con CEC e historia de linfoma/leucemia.
• CEC con alto riesgo de metástasis
• Queratoacantomas eruptivos
• Desarrollo súbito y extenso de CEC

Un estudio que incluyó 44 pacientes con trasplante renal demostró que acitretin (30mg/día/6 meses) redujo el número de cánceres de piel (47%), ocasionando mínimas reacciones adversas.⁵⁶

Los efectos adversos con retinoides sistémicos incluyen piel seca, queilitis, uñas frágiles, pérdida de pelo y teratogenicidad. Esta terapia debe vigilarse en la clínica con estudios de laboratorio (perfil de lípidos y pruebas de función hepática) practicados cada 3 meses.^12,43

Las ventajas de los retinoides sistémicos en pacientes trasplantados abarcan: disminución de carcinomas basocelulares y espinocelulares; y prevención de recurrencias y metástasis. Las desventajas son: un efecto preventivo más que terapéutico; el efecto se pierde al suspender el medicamento; y mayor riesgo de hiperlipidemia, angiopatía coronaria e hiperostosis.

Aunque los retinoides tópicos han demostrado su capacidad para reducir la aparición de queratosis actínicas, no hay estudios a largo plazo que confirmen su efecto protector contra en pacientes trasplantados.¹²

Tratamiento de lesiones premalignas (queratosis actínicas, verrugas vulgares y poroqueratosis)

Precursoras de CEC, las queratosis actínicas –igual que las verrugas y la poroqueratosis- deben tratarse agresivamente con técnicas destructivas como crioterapia y electrodesecación con curetaje. El tratamiento debe abarcar un terreno de cancerización que permita combatir lesiones precancerosas subclínicas con agentes tópicos como 5-fluorouracilo (considerado el más efectivo en queratosis actínicas), diclofenaco en gel, imiquimod o terapia fotodinámica con metil aminolevulinato (MAL), agente de acción más selectiva en las células neoplásicas que el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA 5).⁵⁷ La combinación de 5-FU e imiquimod ofrece una respuesta rápida con menos efectos adversos.¹ Otros tratamientos adyuvantes incluyen retinoides tópicos, exfoliación química (“peelings”), dermoabrasión y ablación con láser (Nd,Erbio o CO2).¹² Mebutato de ingenol es un nuevo medicamento tópico aprobado por FDA para las queratosis actínicas de piel cabelluda, tronco y extremidades. Si bien todavía no se ha probado en TOS, ha producido resultados alentadores en pacientes inmunocompetentes.¹¹ La mayor parte de las verrugas y queratosis actínicas responde a la criocirugía.¹² En caso de verrugas virales, pueden utilizarse interferón, cidofovir, ácido salicílico y bleomicina intralesional.⁴⁶ Si las lesiones se resuelven, se hará seguimiento cada 3-6 meses. Las lesiones de aspecto atípico, que no respondan a la terapia usual y sean persistentes, obligan a realizar una toma de biopsia para su evaluación histopatológica y descartar CEC.⁴⁷

Consideraciones para reducir los fármacos inmunosupresores

La estrategia adyuvante de fármacos inmunosupresores debe reducirse en pacientes con SK, SLPT, cáncer cutáneo múltiple que afecte la calidad de vida, o individuos con alto riesgo de cáncer cutáneo que pueda hacer metástasis y causar la muerte. La decisión de disminuir la inmunosupresión debe ser tomada conjuntamente por el equipo terapéutico, donde el dermatólogo valorará la severidad del cáncer cutáneo, su afectación de la calidad de vida y el potencial de mortalidad, considerando también el riesgo/beneficio que conlleva el rechazo del injerto.^1,58

Radioterapia.

La radioterapia estará indicada cuando, después de la resección, los márgenes sean positivos, haya pruebas de invasión perineural y metástasis linfáticas; o bien, cuando se esté considerando como tratamiento primario de tumores inoperables, cirugías extensas o de alto riesgo anestésico para pacientes con múltiples comorbilidades.^12,48 Se considerará como tratamiento adyuvante en pacientes con tumores invasivos en quienes la cirugía no dejará márgenes libres; en casos de invasión/inflamación perineural; o para erradicar lesiones microscópicas residuales y prevenir recurrencias.^6,12 En individuos con metástasis estará indicado un tratamiento agresivo con microcirugía de Mohs o resección amplia seguida de radioterapia.

Tratamiento de carcinomas cutáneos múltiples o catastróficos

Se recomienda el uso de retinoides sistémicos y reducción de la inmunosupresión, así como terapias adyuvantes con radiación y/o linfadenectomía.⁵⁹ También pueden realizarse “mega- sesiones” para tratar lesiones múltiples (con extirpación y/o curetaje, y electrofulguración), y extirpación total e injerto de piel del dorso de las manos.⁶⁰