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Edición Enero-Marzo 2018 / Volumen 16-Número 1

Histiocitosis de células de Langerhans: nuevos conceptos moleculares y clínicos

Langerhans Cell Histiocitosis: New Molecular and Clinical Concepts

 

Edna Morán Villaseñor,1 Carola Durán McKinster,2 Luz Orozco Covarrubias,2 Carolina Palacios López,2
Marimar Sáez-de-Ocáriz2 y María Teresa García Romero2

1 Residente de Dermatología Pediátrica.

2 Médico adscrito, Servicio de Dermatología Pediátrica. Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México.

RESUMEN

La histiocitosis de células de Langerhans es una neoplasia de origen mieloide caracterizada por la proliferación clonal de células cd1a+/cd207+; esta proliferación y acumulación puede ocurrir en cualquier órgano, por lo que la forma de presentación es muy variada, desde formas localizadas hasta cuadros diseminados potencialmente letales. Dado que las manifestaciones cutáneas con frecuencia representan el único dato inicial, son clave para el diagnóstico de esta enfermedad. La actual clasificación de la histiocitosis de células de Langerhans la divide en tres grupos, dependiendo del número de lesiones y la localización de las mismas (afección multisistémica de alto riesgo, multisistémica de bajo riesgo y afección de un solo órgano o sistema). Esta nueva clasificación orienta sobre el pronóstico de la enfermedad y permite normar la conducta terapéutica a seguir. En este artículo se presenta una revisión acerca de los nuevos conceptos en la etiopatogenia de la enfermedad, se describe la reciente clasificación de los trastornos histiocíticos y se mencionan las diversas manifestaciones cutáneas y extracutáneas de la enfermedad.

Palabras clave: histiocitosis, histiocitosis de células de Langerhans, clasificación.

ABSTRACT

Langerhans cell histiocitosis is a neoplasm of myeloid origin characterized by a clonal proliferation of cd1a+/cd207+ cells. This proliferation and accumulation may present in any organ; therefore, the disease varies in clinical presentation, ranging from localized involvement to a widely-disseminated life-threating disease. Since cutaneous manifestations often represent the only initial manifestation, they are key to diagnosis. The current classification of Langerhans cell histiocytosis divides it into three groups according to the number and location of organs involved (high-risk multisystemic, low-risk multisystemic and involvement of a single organ or system). This new classification guides on the prognosis of the disease and allows to determine the ideal management of the patient. This article reviews the new concepts in the etiopathogenesis of the disease, describes the recent classification of the histiocytic disorders and remarks the diverse cutaneous and extracutaneous manifestations of the disease.

Keywords: histiocytosis, Langerhans cell histiocytosis, classification.

Introducción

La histiocitosis de células de Langerhans (hcl) es un trastorno caracterizado por la proliferación clonal de células de Langerhans (cl) patológicas, las cuales expresan en su superficie cd1a+ y cd207+.1,2 La proliferación y acumulación anormal de cl puede ocurrir en cualquier órgano, por lo que la forma de presentación es muy variada, desde formas localizadas hasta cuadros diseminados potencialmente letales.3

Dado que las manifestaciones cutáneas se presentan en más de 30% de los pacientes2 y con frecuencia representan el único dato inicial,4 es fundamental que el dermatólogo esté familiarizado con esta enfermedad y con sus diversas manifestaciones cutáneas.

Epidemiología

La hcl se presenta a cualquier edad, desde la etapa neonatal4 hasta la adultez,5 pero es más frecuente en menores de 18 años (67% de los casos).6 Existe un ligero predominio por el sexo masculino, con una relación hombre-mujer de 1.5:1.7

La incidencia anual varía de cuatro a nueve casos por cada millón de niños menores de 15 años, con un rango de edad al diagnóstico entre tres y seis años.7-9 En México se estima una incidencia de 4.3 casos por cada millón de niños menores de 18 años, y se reportan aproximadamente 100 casos nuevos al año.10

Factores de riesgo

Genéticos: reportes de casos en gemelos monocigotos plantean la posibilidad de una predisposición genética, sin embargo, no se han identificado genes de susceptibilidad específicos.11
Étnicos: hay una mayor incidencia de hcl en pacientes hispanos y menor en pacientes de raza negra.12
Nivel socioeconómico bajo.12
Antecedentes heredofamiliares de cáncer: principalmente leucemia, cáncer de mama, de colon, de pulmón y cérvico-uterino.9
Infecciones en el primer año de vida, como infecciones de vías urinarias, otitis media y bronquiolitis.9
Ausencia de vacunación en la infancia.9,13

Etiología

La etiología de la enfermedad continúa siendo controversial; mientras que algunos autores apoyan la teoría de una disrregulación inmune de las cl, es decir, la consideran un trastorno reactivo, para otros se trata de una verdadera neoplasia.3

La teoría de la disrregulación inmune se apoya en la morfología benigna de las cl, el infiltrado inflamatorio evidente en la histopatología, la tendencia a la autorresolución en algunos casos,14 y la expresión incrementada de citocinas inflamatorias como il-3, il-6, il-8, il-9, il-10, il-12, il-13, il-17 y fnta.15,16

Sin embargo, se ha demostrado que en la hcl, desde las formas más leves hasta las más severas, existe una proliferación monoclonal de células con el fenotipo de las cl.17,18 Además, se han identificado mutaciones somáticas recurrentes en el protooncogen braf v600e en más de 50% de las lesiones de hcl.14 Estos estudios ponen las bases para que actualmente se considere a la hcl una enfermedad neoplásica con un marcado componente inflamatorio, siendo este último el responsable de las manifestaciones clínicas.11,19,20

La proteína braf forma parte de la vía mapk (vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos), que se encarga de fosforilar proteínas involucradas en el ciclo celular y está implicada en procesos de proliferación y diferenciación.19 Las mutaciones en la vía mapk (especialmente en braf) son frecuentes en hcl y en melanoma, así como en cáncer colorrectal y tiroideo.21-23

La mutación de braf v600e activa de forma patológica la vía mapk, ocasionando una hiperfosforilación de erk (quinasa regulada por señal extracelular) y en consecuencia hay un incremento en la transducción de señales en el núcleo de las células. Sin embargo, las mutaciones en braf sólo se identifican en entre 45 y 65% de los pacientes con hcl,14,19,24-27 y la hiperfosforilación de erk, en todos los casos de hcl (característica universal de las células en la hcl).19,24 Se han investigado mutaciones en otros puntos de la vía mapk, responsables de la activación patológica de erk, y se encontraron mutaciones en map2k1 (gen que codifica para mek1) en entre 10 y 28% de los pacientes,6,28-30 y en una menor proporción, mutaciones en el gen map3k1,30 en araf31 y en el gen pik3ca.32

La vía mapk (ras/raf/mek/erk) y las principales mutaciones descritas en hcl se muestran en la figura 1.

Con respecto al origen de las cl en la hcl, éstas no derivan de cl epidérmicas diferenciadas. Provienen de precursores mieloides los cuales sufren una activación patológica de erk.33 Las manifestaciones clínicas dependen de la etapa de la mielopoyesis en la que ocurran las mutaciones somáticas en la vía mapk y, por lo tanto, la activación patológica de erk (figura 2).24,33

Clasificación

Tanto la clasificación como la nomenclatura de esta enfermedad se han modificado con el tiempo.

Figura 1.a)Mutaciones en la vía mapk en pacientes con histiocitosis de células de Langerhans. Adaptado de D.J. Zinn et al.3 La mutación en cualquier punto de esta vía condiciona una activación patológica de erk (característica universal de las células en la hcl).
Figura 2.Esquema de la patogénesis en la histiocitosis de células de Langerhans. Adaptado de M. Collin et al.33 hcl: histiocitosis de células de Langerhans, mo: médula ósea, sp: sangre periférica.

En 1987 la Sociedad del Histiocito clasificó por primera vez los trastornos histiocíticos en tres grupos: el grupo de las hcl, otro grupo para las histiocitosis no Langerhans y un tercero para las histiocitosis malignas.34 A su vez, las hcl se agrupaban en cuatro entidades de acuerdo con sus manifestaciones clínicas: granuloma eosinofílico, Hashimoto-Pritzker, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe (ver Anexo 1).11,35

Los avances en técnicas diagnósticas han permitido una mayor comprensión de estas entidades, por lo que en 2016 un grupo de expertos reclasificó los trastornos histiocíticos en cinco grupos con base en aspectos clínicos, histológi-
cos y moleculares. La clasificación actual de las histiocitosis se presenta en la tabla 1, en esta clasificación la hcl se encuentra dentro del grupo l (grupo Langerhans).2

A su vez los términos antiguos (granuloma eosinofílico, Hashimoto-Pritzker, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe) se remplazan por una clasificación en la que las hcl se dividen en tres grupos dependiendo del número de lesiones y la localización de las mismas: afección multisistémica de alto riesgo, multisistémica de bajo riesgo y afección de un solo órgano o sistema (tabla 2).1 Esta clasificación orienta sobre el pronóstico de la enfermedad y permite normar la conducta terapéutica a seguir, por lo que actualmente es la que se recomienda utilizar.

Manifestaciones clínicas

La proliferación y acumulación de cl patológicas puede ocurrir en cualquier órgano, lo que hace que las manifestaciones de la hcl sean muy variadas.11 Los órganos afectados con mayor frecuencia son hueso (80% de los casos),6 piel (30-50%) e hipófisis (25%), seguidos de hígado, bazo, pulmón y sistema hematopoyético.1,2,4 Los riñones y las gónadas generalmente no se ven afectados.36

La mayoría de los pacientes (entre 70 y 92%) presentan afección limitada a un solo órgano o sistema, y sólo entre 8 y 30% tienen afección multisistémica, de éstos, 43% tendrán daño en órganos de riesgo.6-9

Tabla1.Clasificación actual de las histiocitosis según la Sociedad del Histiocito2
Tabla2.Clasificación actual de la histiocitosis de células de Langerhans1

Manifestaciones cutáneas

Éstas se presentan en entre 30 y 50% de los pacientes, principalmente como parte de un cuadro con afección multisistémica, mientras que sólo en 5% de los casos aparece la afección limitada en piel.1,4 Sin embargo, en la etapa neonatal y en lactantes la afección cutánea es la forma de presentación más frecuente de hcl, de ahí la importancia del dermatólogo como pieza fundamental en el diagnóstico temprano de esta enfermedad.

Las lesiones dermatológicas son muy variadas e incluyen:

Máculas, pápulas, vesículas y pústulas. Se observan en cualquier parte del cuerpo aunque predominan en la piel cabelluda, tronco e ingles y pueden afectar palmas y plantas. Las pápulas tienden a confluir formando placas cubiertas por costras hemáticas1,4 (figura 3).
Placas eritematoescamosas en la piel cabelluda que semejan dermatitis seborreica; pero a diferencia de ésta, la escama es más gruesa y al desprenderla suavemente presenta sangrado (figura 4).36
Petequias (figura 5).1,4
Eritema y exulceraciones en pliegues que pueden semejar un intertrigo, sin embargo no responde al tratamiento habitual (figura 6).2
Pápulas o nódulos solitarios.37
Otras formas de presentación poco frecuentes son:

Figura 4.Placas eritematoescamosas en la piel cabelluda que sangran al desprenderse.
Figura 5.Petequias en el abdomen y la región inguinal.
Figura 6.Eritema y exulceraciones en a) región inguinal y b) axilas, asociado a pápulas eritematosas con costras.
Figura 7.Manchas y pápulas tanto eritematosas como hipopigmentadas en el tronco y la región inguinal.

Lesiones que simulan molusco contagioso: se presentan como neoformaciones de aspecto papular de 1 a 5 mm de diámetro, del color de la piel, umbilicadas. A diferencia del molusco contagioso, se observan en pacientes más pequeños (lactantes en comparación con escolares), hay lesiones en la piel cabelluda y afección concomitante de mucosas.38-40
Neoformaciones de aspecto vascular que semejan hemangiomatosis múltiple: a diferencia de los hemangiomas infantiles, están completamente desarrollados desde los primeros meses de vida.41-43
Síndrome de panquecillo de arándanos azules (blueberry muffin baby): es una de las formas de presentación en neonatos con hcl congénita. Desde los primeros días de vida se observan múltiples máculas, pápulas y nódulos milimétricos de coloración eritematoviolácea, que no blanquean durante la digitopresión. Generalmente la afección está limitada a la piel y las lesiones resuelven en entre uno y ocho meses.44-51 Sin embargo, existen casos con daño multisistémico y desenlace letal.52
Manchas o pápulas hipopigmentadas (figura 7).37,53,54
Úlceras en la región vulvar: úlceras o erosiones en la región vulvar que son resistentes a tratamientos convencionales, pueden ser la única manifestación cutánea. Se debe considerar entre los diagnósticos diferenciales de úlceras genitales crónicas, aun si no se presentan otras manifestaciones sistémicas.55-57
En la tabla 3 se presentan algunas claves para el diagnóstico clínico de la histiocitosis de células de Langerhans.

Tabla 3.Claves para el diagnóstico clínico de histiocitosis de células de Langerhans

En pacientes mayores de 18 meses la presencia de lesiones cutáneas generalmente se asocia con afección multisistémica;54 y dado que el tipo de lesión en la piel no permite distinguir si hay daño limitado a la piel o multisistémica, a todo paciente con manifestaciones cutáneas, independientemente de la edad o el tipo de lesión cutánea, se le debe realizar un manejo en busca de afección multisistémica.

Manifestaciones extracutáneas

Las principales manifestaciones extracutáneas de la hcl se muestran en la tabla 4.11,36,58-60

Diagnóstico

El diagnóstico se corrobora con el estudio histopatológico de la piel o del órgano afectado, en donde se observa una infiltración del tejido por histiocitos con características estructurales e inmunofenotípicas de cl.2

Biopsia de piel

Se evidencia un infiltrado de células mononucleares, de 12 a 15 mm de diámetro, con núcleo prominente y reniforme, y citoplasma abundante y eosinofílico en la dermis y/o en la epidermis (figura 8a). El inmunofenotipo característico incluye la expresión de cd1a (figura 8b), proteína s100 y cd207 (langerina). Mediante microscopía electrónica se identifican los gránulos de Birbeck, los cuales son estructuras citoplasmáticas alargadas con forma de bastón;61 sin embargo la identificación de estos gránulos se ha remplazado por la detección de cd207, dado que la expresión de langerina se correlaciona con la presencia de gránulos de Birbeck en 100% de los casos.1,62 Además se observa un infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos t, eosinófilos, macrófagos y células gigantes multinucleadas.36

Estudios de extensión

En todos los pacientes con hcl corroborada es indispensable el manejo interdisciplinario, así como la realización de estudios complementarios para valorar la extensión de la enfermedad y la afección de otros órganos, incluyendo biometría hemática completa, pruebas de función hepática y renal, tiempos de coagulación, radiografía de cráneo, de tórax y de huesos largos, así como ultrasonido abdominal.1,2

Tabla 4.Principales manifestaciones extracutáneas en la histiocitosis de células de Langerhans.11,36,58-60
Figura 8.a) Infiltrado de células mononucleares con núcleo reniforme y citoplasma abundante y eosinofílico (tinción hematoxilina y eosina). b) Inmunohistoquímica positiva para cd1a.

En casos específicos, dependiendo de la sintomatología y la exploración clínica del paciente, será necesario realizar además: aspirado de médula ósea, resonancia magnética, tomografía pulmonar o biopsia hepática.1

Análisis genético

La búsqueda intencionada de mutaciones en la vía mapk, especialmente en braf v600e y map2k1, no se realiza de rutina, sin embargo, algunos autores lo consideran de utilidad en pacientes en quienes sea inconcluso el diagnóstico o en aquellos que no respondan adecuadamente a los tratamientos de primera línea.2

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de las lesiones cutáneas incluye: dermatitis seborreica, dermatitis del área del pañal, intertrigo, histiocitosis de células no Langerhans, varicela, escabiasis y otras causas de síndrome de panquecillo de arándanos azules (blueberry muffin baby) como infecciones por el complejo torch.1

Tratamiento

El tratamiento depende de la extensión y la severidad de la enfermedad.1 Es importante clasificar adecuadamente al paciente, lo que evita el tratamiento excesivo de las formas que se asocian con un buen pronóstico, como el caso de la afección limitada a hueso o a piel.

Manifestaciones cutáneas

El tratamiento varía si las lesiones están limitadas a la piel o se presentan en un paciente con afección multisistémica.

Afección limitada a la piel. Estos pacientes se pueden manejar de forma conservadora, vigilando estrechamente la aparición de manifestaciones extracutáneas.45 Si las lesiones son únicas y pequeñas se pueden tratar de forma quirúrgica; y en el caso de lesiones múltiples, se ha reportado respuesta favorable a esteroides tópicos,38 sin embargo, no existen estudios controlados que demuestren su eficacia.1
Si las manifestaciones cutáneas se presentan en el contexto de un paciente con afección multisistémica, el tratamiento sistémico mejorará las manifestaciones cutáneas.1

Afección multisistémica. El tratamiento de primera línea incluye el uso de esteroides sistémicos (prednisona 40 mg/m2/día) y vinblastina semanal (6 mg/m2/dosis).1 En los casos refractarios, las opciones terapéuticas incluyen quimioterapia con citarabina (Ara-c) y cladribina63,64 o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.65,66 Recientemente se han utilizado inhibidores de braf (vemurafenib) con respuesta favorable al tratamiento, sin embargo, los efectos a largo plazo
y las recaídas con estos tratamientos aún deben ser valorados.67-70

Pronóstico

El pronóstico dependerá de la extensión de la enfermedad, cuando la afección está limitada a la piel el pronóstico es bueno, con tasas de supervivencia de 100%.71 Sin embargo, todos los pacientes (especialmente los menores de un año) requieren monitoreo continuo dado que cerca de 40% puede evolucionar a una forma multisistémica en el transcurso de la enfermedad,4 lo que disminuye su porcentaje de supervivencia a un 80 por ciento.

El hígado, el bazo y la médula ósea son órganos de riesgo y su afección se considera un factor de mal pronóstico.11,61

Conclusiones

La hcl es un grupo de enfermedades heterogéneas clínicamente, cuyas manifestaciones cutáneas con frecuencia son las iniciales y, por lo tanto, son clave para el diagnóstico oportuno. Por esta razón es esencial que el dermatólogo esté familiarizado con las manifestaciones clínicas de la hcl. La nueva clasificación de las histiocitosis toma en cuenta conceptos moleculares y genéticos, y categoriza las hcl en tres grupos dependiendo del número y tipo de órganos afectados, lo cual orienta sobre el pronóstico de la enfermedad y el manejo terapéutico de elección.
Finalmente, hacemos énfasis en la importancia de realizar un enfoque completo en todo paciente con hcl en busca de afección sistémica; así como referir de forma oportuna al enfermo con el fin de que tenga acceso a un manejo multidisciplinario con el seguimiento y tratamiento adecuados.

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